Ruxolitinib bei Bronchiolitis-Obliterans-Syndrom (BOS) nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT)

Einschlusskriterien:

• Diagnose von BOS nach HCT definiert, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind (wie in den NIH-Kriterien von 2014 definiert):

  • FEV1/VC < 0,7 oder das 5. Perzentil des Sollwerts.
  • FEV1 = Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde.
  • VC = Vitalkapazität (erzwungene Vitalkapazität „FVC“ oder langsame Vitalkapazität „SVC“, je nachdem, welcher Wert größer ist)
  • Das 5. Perzentil der Vorhersage ist die untere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls.
  • Verwenden Sie für ältere Patienten die unteren Grenzwerte des Normalwerts, die gemäß NHANESIII-Berechnungen definiert sind.
  • FEV1 < 75 % des Sollwerts mit ≥ 10 % absoluter Abnahme über weniger als 2 Jahre. FEV1 sollte mit Albuterol nicht auf >75 % des Sollwerts korrigiert werden, und die absolute Abnahme der korrigierten Werte sollte immer noch ≥ 10 % über 2 Jahre bleiben. Der Fernvergleich wäre eine Bewertung von PFTs, die innerhalb von 2 Jahren nach der Bewertung der PFTs durchgeführt wird, um die Eignung zu bestimmen.
  • Fehlen einer aktiven Infektion in den Atemwegen, dokumentiert durch Untersuchungen, die sich an klinischen Symptomen orientieren, wie z. B. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs oder Computertomographien oder mikrobiologische Kulturen (Sinusaspiration, Virenscreening der oberen Atemwege, Sputumkultur, bronchoalveoläre Lavage).
  • Eines der beiden unterstützenden Features von BOS:
  • Nachweis von Lufteinschlüssen durch Exspirations-CT oder Verdickung der kleinen Atemwege oder Bronchiektasen durch hochauflösendes Thorax-CT ODER
  • Nachweis von Lufteinschlüssen durch PFTs: RV (Restvolumen) > 120 % des Sollwerts oder RV/TLC erhöht außerhalb des 90 %-Konfidenzintervalls (RV/Gesamtlungenkapazität).
• Lebenserwartung > 6 Monate zum Zeitpunkt der Einschreibung, wie vom einschreibenden Prüfarzt beurteilt.
• Männlich oder weiblich; 18-75 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Mindestens 4 Wochen seit Beginn der letzten systemischen Therapie für cGVHD oder BOS
• Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen < 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Die Fähigkeit, ein schriftliches Einwilligungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Rezidivierende Malignität oder Krankheitsprogression, die eine Krebstherapie erfordern.
• Derzeit Ruxolitinib zur Therapie der chronischen GVHD erhalten oder zuvor erhalten haben.
• Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Ruxolitinib oder seine Hilfsstoffe.
• Schwangere oder stillende Mütter.
• Leberfunktionsstörung: Transaminasen (ALT, AST) > 5x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 3x ULN.
• Hämatologische Dysfunktion: absolute Neutrophilenzahl < 1000/μl, Thrombozytenzahl < 50 K und/oder Hgb < 8 g/dl.
• Nierenfunktionsstörung: berechnete Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
• Erhalt eines nicht von der FDA zugelassenen Studienmedikaments innerhalb der letzten 4 Wochen (Dies gilt nicht für die Verwendung von von der FDA zugelassenen Arzneimitteln für eine Off-Label-Indikation).
• Vorhandensein einer aktiven unkontrollierten Infektion. Eine aktive unkontrollierte Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis oder neue Symptome, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde zurückzuführen ist, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne Anzeichen oder Symptome wird nicht als aktive unkontrollierte Infektion interpretiert.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus, die eine Behandlung erfordert oder bei der das Risiko einer HBV-Reaktivierung besteht. Ein Risiko für eine HBV-Reaktivierung ist definiert als positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder positiv für Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper. Probanden mit früheren positiven serologischen Ergebnissen müssen negative Polymerase-Kettenreaktionsergebnisse aufweisen. Probanden, deren Immunstatus unbekannt oder ungewiss ist, müssen vor der Aufnahme Ergebnisse vorlegen, die den Immunstatus bestätigen.
• Schwere Organfunktionsstörung, die nicht mit der zugrunde liegenden GVHD in Zusammenhang steht, einschließlich: Cholestatische Störungen oder ungelöste venöse Verschlusskrankheit der Leber (definiert als anhaltende Bilirubinanomalien, die nicht auf GVHD zurückzuführen sind, und anhaltende Organfunktionsstörung).
• Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1 der Verabreichung des Studienmedikaments, dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, Kreislaufkollaps, der eine Vasopressor- oder inotrope Unterstützung erfordert, oder Arrhythmie, die eine Therapie erfordert .
• Klinisch aktives Asthma (variable und wiederkehrende Symptome einer Atemwegsobstruktion und bronchiale Überempfindlichkeit), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder kryptogene organisierende Pneumonie oder andere Ursachen einer restriktiven Lungenerkrankung wie neuromuskuläre Schwäche oder Zwerchfelllähmung.
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Unkontrollierter Drogenmissbrauch oder psychiatrische Störung.
• Wird (vom örtlichen PI oder dem PFT-Labor) als nicht in der Lage angesehen, Lungenfunktionstests zuverlässig durchzuführen.
• Aktiver Raucher von Zigaretten oder Marihuana.