Dinutuximab, Sargramostim und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen vor der Aufnahme in ANBL17P1 in ANBL00B1 oder APEC14B1 aufgenommen werden.

• Patienten müssen eine Neuroblastom- oder Ganglioneuroblastom-Diagnose (nodulär) haben, die durch eine tumorpathologische Analyse oder den Nachweis von Tumorzellklumpen im Knochenmark mit erhöhten Katecholamin-Metaboliten im Urin bestätigt wurde. Folgende Krankheitsgruppen kommen in Frage:

  • Patienten im Stadium M der Internationalen Neuroblastom-Risikogruppe (INRG) sind geeignet, wenn eines der folgenden Merkmale festgestellt wird:

    • MYCN-Amplifikation (> 4-facher Anstieg der MYCN-Signale im Vergleich zu Referenzsignalen), unabhängig vom Alter oder zusätzlichen biologischen Merkmalen; ODER
    • Alter > 547 Tage unabhängig von biologischen Merkmalen;
  • Patienten mit MS im INRG-Stadium mit MYCN-Amplifikation
  • Patienten mit Erkrankung im INRG-Stadium L2 mit MYCN-Amplifikation
  • Patienten > 547 Tage im Alter von anfangs diagnostiziert mit INRG-Stadium L1, L2 oder MS-Erkrankung, die ohne vorherige Chemotherapie ins Stadium M fortschreiten, können innerhalb von 4 Wochen nach dem Fortschreiten ins Stadium M aufgenommen werden.
  • Patienten >= 365 Tage im Alter von anfangs diagnostiziert mit einer durch MYCN amplifizierten INRG-Erkrankung im Stadium L1, die ohne systemische Therapie in das Stadium M fortschreiten, können innerhalb von 4 Wochen nach dem Fortschreiten in das Stadium M aufgenommen werden.
• Patienten, bei denen anfänglich eine Hochrisikoerkrankung festgestellt wurde, dürfen zuvor keine systemische Therapie erhalten haben (außer Topotecan/Cyclophosphamid, die in Notfällen und innerhalb des zulässigen Zeitrahmens wie beschrieben eingeleitet wurde).
• Patienten, bei denen ein einzelner Chemotherapiezyklus gemäß einem Neuroblastom-Schema mit niedrigem oder mittlerem Risiko (z. B. gemäß ANBL0531, ANBL1232 oder ähnlich) beobachtet oder mit einer Krankheit behandelt wurde, die anfänglich als Nicht-Hochrisiko-Erkrankung erschien, bei der später festgestellt wurde, dass sie die Kriterien erfüllt, werden ebenfalls geeignet.
• Patienten, die vor oder unmittelbar nach Feststellung der endgültigen Diagnose eine lokalisierte Notfallbestrahlung an Stellen mit lebensbedrohlichen oder funktionsbedrohlichen Erkrankungen erhalten, sind geeignet.

• Kreatinin-Clearance (CrCl) oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter 1 Monat bis < 6 Monate (männlich 0,4 mg/dl, weiblich 0,4 mg/dl)
  • Alter 6 Monate bis < 1 Jahr (männlich 0,5 mg/dL, weiblich 0,5 mg/dL)
  • Alter 1 bis < 2 Jahre (männlich 0,6 mg/dL, weiblich 0,6 mg/dL)
  • Alter 2 bis < 6 Jahre (männlich 0,8 mg/dL, weiblich 0,8 mg/dL)
  • Alter 6 bis < 10 Jahre (männlich 1 mg/dL, weiblich 1 mg/dL)
  • Alter 10 bis < 13 Jahre (männlich 1,2 mg/dL, weiblich 1,2 mg/dL)
  • Alter 13 bis < 16 Jahre (männlich 1,5 mg/dL, weiblich 1,4 mg/dL)
  • Alter >= 16 Jahre (männlich 1,7 mg/dl, weiblich 1,4 mg/dl) (innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung).
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alaninaminotransferase [ALT]) < 10 x ULN. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 IE/l (innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme).
• Verkürzungsfraktion von >= 27 % durch Echokardiogramm (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung).
• Ejektionsfraktion von >= 50 % laut Echokardiogramm oder Radionuklidangiogramm (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung).
• Keine bekannte Kontraindikation für die Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBSC). Beispiele für Kontraindikationen könnten ein geringeres Gewicht oder eine geringere Größe sein, als die sammelnde Institution für machbar hält, oder ein körperlicher Zustand, der die Fähigkeit des Kindes einschränken würde, sich einer Apheresekatheterplatzierung (falls erforderlich) und/oder dem Aphereseverfahren zu unterziehen.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben.
• Alle Anforderungen der Institution, der Food and Drug Administration (FDA) und des National Cancer Institute (NCI) für Humanstudien müssen erfüllt werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten > 18 Monate im INRG-Stadium L2, MYCN nicht amplifiziert, unabhängig von zusätzlichen biologischen Merkmalen.
• Patienten mit Knochenmarkversagenssyndromen.
• Patienten im Alter >= 12 und =< 18 Monate mit INRG-Stadium M und allen 3 günstigen biologischen Merkmalen (d. h. nicht amplifiziertes MYCN, günstige Pathologie und Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Index > 1) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit immunsuppressiven Medikamenten (z. Tacrolimus, Ciclosporin, Kortikosteroide aus anderen Gründen als zur Vorbeugung/Behandlung von allergischen Reaktionen, Nebennierenersatztherapie usw.) sind nicht förderfähig.
• Schwangere Patientinnen sind nicht geeignet, da fötale Toxizitäten und teratogene Wirkungen für mehrere der Studienmedikamente festgestellt wurden. Für Patientinnen im gebärfähigen Alter ist ein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Stillende Frauen, die beabsichtigen, ihre Säuglinge zu stillen.
• Sexuell aktive Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht zugestimmt haben, während der Studientherapie und für zwei Monate nach der letzten Dosis von ch14.18 (Dinutuximab) eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, sind nicht teilnahmeberechtigt.