Dinutuximab, Sargramostim e chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con neuroblastoma ad alto rischio di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere arruolati su ANBL00B1 o APEC14B1 prima dell'arruolamento su ANBL17P1.

• I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma o ganglioneuroblastoma (nodulare) verificata mediante analisi della patologia tumorale o dimostrazione di gruppi di cellule tumorali nel midollo osseo con elevati metaboliti delle catecolamine urinarie. Sono ammissibili i seguenti gruppi di malattie:

  • I pazienti con malattia in stadio M dell'International Neuroblastoma Risk Group (INRG) sono idonei se presentano una delle seguenti caratteristiche:

    • Amplificazione MYCN (aumento > 4 volte dei segnali MYCN rispetto ai segnali di riferimento), indipendentemente dall'età o da caratteristiche biologiche aggiuntive; O
    • Età > 547 giorni indipendentemente dalle caratteristiche biologiche;
  • Pazienti con malattia da SM in stadio INRG con amplificazione MYCN
  • Pazienti con malattia INRG stadio L2 con amplificazione MYCN
  • I pazienti di età > 547 giorni con diagnosi iniziale di malattia INRG in stadio L1, L2 o SM che progrediscono allo stadio M senza precedente chemioterapia possono arruolarsi entro 4 settimane dalla progressione allo stadio M.
  • I pazienti >= 365 giorni di età con diagnosi iniziale di malattia INRG stadio L1 amplificata da MYCN che progrediscono allo stadio M senza terapia sistemica possono arruolarsi entro 4 settimane dalla progressione allo stadio M.
• I pazienti inizialmente riconosciuti come affetti da malattia ad alto rischio non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica (diversa da topotecan/ciclofosfamide iniziata in emergenza ed entro i tempi consentiti come descritto).
• I pazienti osservati o trattati con un singolo ciclo di chemioterapia secondo un regime di neuroblastoma a rischio basso o intermedio (ad es., come da ANBL0531, ANBL1232 o simili) per quella che inizialmente sembrava essere una malattia a rischio non elevato ma che successivamente è stata trovata conforme ai criteri saranno anche idoneo.
• Saranno ammissibili i pazienti che ricevono radiazioni di emergenza localizzate in siti di malattia potenzialmente letale o pericolosa per la funzione prima o immediatamente dopo l'accertamento della diagnosi definitiva.

• Clearance della creatinina (CrCl) o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età da 1 mese a < 6 mesi (maschi 0,4 mg/dL, femmine 0,4 mg/dL)
  • Età da 6 mesi a < 1 anno (maschi 0,5 mg/dL, femmine 0,5 mg/dL)
  • Età da 1 a < 2 anni (maschi 0,6 mg/dL, femmine 0,6 mg/dL)
  • Età da 2 a < 6 anni (maschi 0,8 mg/dL, femmine 0,8 mg/dL)
  • Età da 6 a < 10 anni (maschi 1 mg/dL, femmine 1 mg/dL)
  • Età da 10 a < 13 anni (maschi 1,2 mg/dL, femmine 1,2 mg/dL)
  • Età da 13 a < 16 anni (maschi 1,5 mg/dL, femmine 1,4 mg/dL)
  • Età >= 16 anni (maschi 1,7 mg/dL, femmine 1,4 mg/dL) (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) < 10 x ULN. Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 UI/L (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma o angiogramma con radionuclidi (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Nessuna controindicazione nota alla raccolta di cellule staminali del sangue periferico (PBSC). Esempi di controindicazioni potrebbero essere un peso o una dimensione inferiore a quanto ritenuto fattibile dall'istituto di raccolta, o una condizione fisica che limiterebbe la capacità del bambino di sottoporsi al posizionamento del catetere per aferesi (se necessario) e/o alla procedura di aferesi.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto.
• Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, della Food and Drug Administration (FDA) e del National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti di età >18 mesi con stadio INRG L2, MYCN non amplificato, indipendentemente dalle caratteristiche biologiche aggiuntive.
• Pazienti con sindromi da insufficienza midollare.
• I pazienti di età >= 12 e =< 18 mesi con stadio INRG M e tutte e 3 le caratteristiche biologiche favorevoli (cioè MYCN non amplificato, patologia favorevole e indice dell'acido desossiribonucleico [DNA] > 1) non sono idonei.
• Pazienti che assumono farmaci immunosoppressori (ad es. tacrolimus, ciclosporina, corticosteroidi per motivi diversi dalla prevenzione/trattamento di reazioni allergiche, terapia surrenalica sostitutiva, ecc.) non sono ammissibili.
• Le pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza non sono idonee poiché sono stati rilevati effetti teratogeni e tossicità fetali per molti dei farmaci in studio. È richiesto un test di gravidanza per le pazienti di sesso femminile in età fertile.
• Donne in allattamento che intendono allattare al seno i loro bambini.
• Le pazienti sessualmente attive con potenziale riproduttivo che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia in studio e per due mesi dopo l'ultima dose di ch14.18 (dinutuximab) non sono ammissibili.