Carboplatin oder Olaparib bei BRcA-defizientem Prostatakrebs (COBRA)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung für die Studie (ICF) und HIPAA-Genehmigungsformular
2. Männliches Alter > 18 Jahre
3. Diagnose Prostatakrebs (reine kleinzellige Histologie oder reine hochgradige neuroendokrine Histologie sind ausgeschlossen; neuroendokrine Differenzierung ist erlaubt)
4. Laufende gonadale Androgenentzugstherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga, Antagonisten oder Orchiektomie. Patienten, die sich keiner Orchiektomie unterzogen haben, müssen weiterhin mit wirksamen GnRH-Analoga/Antagonisten behandelt werden

5. mCRPC, definiert durch Serum-Testosteron < 50 ng/ml (für Patienten unter GnRH-Analoga oder -Antagonisten) und mindestens einem der Folgenden:

   • PSA-Wert von mindestens 2 ng/ml, der mindestens 2 Mal hintereinander im Abstand von mindestens 1 Woche angestiegen ist
   • Auswertbarer Krankheitsverlauf nach modifiziertem RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
   • Fortschreiten der metastasierten Knochenerkrankung im Knochenscan, CT oder MRT mit > 2 neuen Läsionen
6. Vorherige Therapie mit Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von < 2 (siehe Anhang 3, ECOG-Bewertungsskala)
8. Ergebnisse früherer Standard-DNA-Tests oder früherer Forschungstests, die RAD51B-, RAD51C-, RAD51D- oder RAD54L-Mutationen (siehe Einführung, Abschnitt 2 für Studiendesign und frühere Forschung zur zielgerichteten Therapie) aus primärer, metastasierter Tumor- oder zirkulierender Tumor-DNA bestätigen, oder pathogene/wahrscheinlich pathogene Keimbahnvariante, wie durch einen CLIA-zertifizierten Assay auf Laborebene für die DNA-Sequenzierung bewertet.

9. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

   • Hämoglobin > 10,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl > 100 x 109/l
   • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie < sein 5x ULN
   • Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung von > 51 ml/min geschätzt werden: Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg))/ (Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72)

Ausschlusskriterien:

1. Gegenwärtig aktive Therapie für andere neoplastische Störung(en)
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Prüfpräparate- oder Gerätestudie
3. Histologischer Nachweis eines kleinzelligen Karzinoms (Morphologie allein – immunhistochemischer Nachweis einer neuroendokrinen Differenzierung ohne morphologischen Nachweis ist kein Ausschlusskriterium)
4. Vorherige Behandlung mit Platin, Mitoxantron oder PARP-Inhibitor bei kastrationsresistentem Prostatakrebs
5. Bekannte parenchymale Hirnmetastasen
6. Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung AST oder ALT > 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin > ULN (es sei denn, das Gilbert-Syndrom ist die Ätiologie der Hyperbilirubinämie)
7. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
8. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen
9. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
10. Probanden, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Probanden mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen
11. Klinisch signifikante Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt oder arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina pectoris oder New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV Herzerkrankung oder Messung der kardialen Ejektionsfraktion von < 35 % zu Studienbeginn
12. Behandlung mit einem Prüftherapeutikum innerhalb von 30 Tagen nach Zyklus-1
13. Vorhandensein von Demenz, psychiatrischen Erkrankungen und / oder sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die HIPAA-Autorisierung verstehen und / oder eine Einverständniserklärung abgeben
14. Jegliche Erkrankung(en), medizinischer oder sonstiger Art, die nach Ansicht der Ermittler entweder den Patienten oder die Integrität der erhaltenen Daten gefährden würden.