Hämodynamische Reanimation und Überwachung bei früher Sepsis (HERMES)

EINFÜHRUNG Der septische Schock ist die am häufigsten auftretende Schockart. Die Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) definiert den septischen Schock als eine Unterart der Sepsis, bei der besonders tiefgreifende Kreislauf-, Zell- und Stoffwechselanomalien auftreten mit einem höheren Mortalitätsrisiko als bei Sepsis allein. Patienten mit septischem Schock können klinisch durch einen Bedarf an Vasopressoren identifiziert werden, um einen mittleren arteriellen Druck von 65 mm Hg oder mehr und einen Serumlaktatspiegel von mehr als 2 mmol/l (> 18 mg/dl) ohne Hypovolämie aufrechtzuerhalten. Diese Kombination ist mit Krankenhausmortalitätsraten von über 40 % verbunden.

Das „Sepsis-Bundle“ war von zentraler Bedeutung für die Umsetzung der Surviving Sepsis Campaign (SSC) von der ersten Veröffentlichung ihrer evidenzbasierten Leitlinien im Jahr 2004 bis hin zu den nachfolgenden Ausgaben. Die Bündel wurden unabhängig von den vom SSC veröffentlichten Richtlinien entwickelt und sind seit 2005 der Eckpfeiler der Qualitätsverbesserung bei Sepsis. Eine aktualisierte Version wurde 2016 in „Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock“ veröffentlicht. Es gibt überzeugende Beweise in der Literatur, die einen Zusammenhang zwischen der Compliance mit Bündeln und einem verbesserten Überleben bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock zeigen. Dies hat zur Übernahme der SSC-Maßnahmen durch das Nationale Qualitätsforum (NQR) und andere Abteilungen geführt. Die wichtige Beziehung zwischen den Bündeln und dem Überleben wurde in einer Veröffentlichung dieser Initiative bestätigt.

Die Surviving Sepsis Campaign veröffentlichte ein aktualisiertes einstündiges Sepsis-Bundle, das die in den dreistündigen und sechsstündigen Bundles aufgeführten Empfehlungen kombiniert. Dies umfasst 5 Elemente: 1. Messung des Laktatspiegels 2. Gewinnung von Blutkulturen vor der Verabreichung von Antibiotika 3. Verabreichung von Breitbandantibiotika 4. Flüssigkeitszufuhr bei Hypotonie oder Laktatspiegel ≥ 4 mmol/L und 5. Verwendung von Vasopressoren zur Hypotonie während oder nach der Behandlung Flüssigkeitsreanimation, um MAP ≥ 65 mmHg aufrechtzuerhalten.

Derzeit liegen keine Daten von indischen Intensivstationen darüber vor, wie Patienten im Frühstadium einer Sepsis wiederbelebt und überwacht werden. Es kann große Unterschiede in der klinischen Praxis geben. Der Prüfarzt möchte eine Beobachtungsstudie auf verschiedenen Ebenen indischer Intensivstationen durchführen, um prospektiv Daten zu erwachsenen Patienten zu sammeln, die mit früher Sepsis in einem 60-Tage-Zeitfenster auf die Intensivstation aufgenommen wurden. Der Prüfarzt möchte die bei diesen Patienten durchgeführte hämodynamische Reanimation und Überwachung untersuchen. Darüber hinaus möchte der Prüfarzt Faktoren identifizieren, die mit verbesserten Ergebnissen und dem Erreichen der Ziele der einstündigen SSC-Bündel innerhalb von einer, drei und sechs Stunden bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock verbunden sind.

ZIELE

1. Erfassung der Patientenmerkmale und hämodynamischen Reanimations- und Überwachungspraktiken bei Patienten, die sich auf indischen Intensivstationen mit früher Sepsis und Hypotonie vorstellen
2. Um verschiedene Faktoren zu bestimmen, die mit einem verbesserten Überleben bei Patienten mit septischem Schock verbunden sind
3. Bestimmung von Faktoren, die mit dem Erreichen der 1-stündigen, 3-stündigen und 6-stündigen Reanimationsziele des Sepsisbündels bei Patienten mit septischem Schock zusammenhängen

METHODEN Studiendesign – Prospektive, beobachtende, multizentrische, nationale Kohortenstudie.

Patientenrekrutierung

ISCCM-Mitglieder in ganz Indien werden per E-Mail vom ISCCM-Forschungsausschuss kontaktiert, um ihre Intensivstationen für die Studie zu registrieren. Wiederholte E-Mails werden über einen Zeitraum von zwei Monaten versendet. Krankenhäuser mit mehr als einer Intensivstation können jede ihrer Intensivstationen separat registrieren. Jede Intensivstation muss in einem Zeitfenster von 60 Tagen mindestens 10 erwachsene Patienten mit Sepsis und Hypotonie beisteuern.

Jedes Zentrum benennt maximal zwei lokale Koordinatoren (PI und Co-PI), die in ihren Zentren die wissenschaftliche und strukturelle Leitung übernehmen. Sie stellen sicher, dass alle vor Ort erforderlichen ethischen und behördlichen Genehmigungen vor Beginn der Patientenaufnahme eingeholt werden.

Lokale Koordinatoren garantieren die Integrität der Datenerfassung und stellen sicher, dass die Fallaufzeichnungsformulare rechtzeitig ausgefüllt werden. Jedes Zentrum wählt einen Zeitraum von 60 Tagen für die Patientenrekrutierung aus. Das Startdatum kann jederzeit zwischen dem 1. August und dem 15. Oktober 2019 liegen. Daher endet das Rekrutierungsfenster für ein entsprechendes Zentrum jederzeit zwischen dem 30. September und dem 14. Dezember 2019, abhängig vom Startdatum. Alle aufeinanderfolgenden Patienten innerhalb des 60-Tage-Zeitraums werden einem Screening unterzogen und diejenigen, die in Frage kommen, werden aufgenommen.

Datensammlung

1. Es findet kein direkter Patientenkontakt oder Intervention statt. Lokale Koordinatoren garantieren die Integrität der Datenerfassung und stellen sicher, dass die CRFs (Fallaufzeichnungsformulare) rechtzeitig ausgefüllt werden. Daten in Bezug auf Folgendes werden prospektiv aus den Diagrammen erfasst:
2. Demografische Patientendaten, z. Alter, Geschlecht, Komorbiditäten, wahrscheinliche Quelle der Sepsis
3. Gesamtzahl der Intensivpatienten, Patienten mit Sepsis und septischem Schock, die innerhalb von 60 Tagen auf der Intensivstation aufgenommen wurden
4. Befunde der klinischen Untersuchung des Patienten und Schwere der Erkrankung
5. Einzelheiten zur hämodynamischen Überwachung und anderen systemischen Überwachungen und Therapien, die auf der Intensivstation durchgeführt werden, z. Flüssigkeitsbolus, Vasopressoren, verwendete Überwachungsgeräte, gemessene hämodynamische Variablen, mechanische Beatmung, Dialyse usw. in den ersten 3 Tagen der Aufnahme auf der Intensivstation
6. Verabreichte Antibiotika und Angaben zu mikrobiologischen Untersuchungen
7. Begleittherapien bei Sepsis eingeleitet
8. Intensivstation, Krankenhaus und 28-Tage-Sterblichkeit

Stichprobengröße Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der Sterblichkeit auf der Intensivstation bei Patienten mit septischem Schock, die auf indische Intensivstationen eingeliefert wurden. Die Berechnung der Stichprobengröße erfolgte auf der Grundlage der Daten der Studie INDICAPS I (Indian Intensive Care Case Mix and Practice Patterns Study-I) (IJCCM April 2016). In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Sterblichkeitsrate auf der Intensivstation bei Patienten mit septischem Schock 45 % beträgt. Unter der Annahme der in dieser Studie gefundenen Inzidenzrate ergibt eine Stichprobengröße von 401 ein zweiseitiges 95-%-Konfidenzintervall mit einer Breite von 0,100, wenn der Stichprobenanteil 0,450 beträgt. Die Berechnung der Stichprobengröße wurde mit der PASS-Software durchgeführt. Um die Fluktuation zu berücksichtigen, nimmt der Prüfarzt eine Stichprobengröße von mindestens 450 Patienten. Die Ermittler planen, landesweit 50 bis 100 Zentren zu rekrutieren. Jedes Zentrum wird gebeten, Daten von mindestens 10 Patienten zu sammeln, daher sollte der Prüfer in der Lage sein, dieses Ziel von > 450 Patienten zu erreichen.

Statistische Analyse Das primäre Ziel der Studie ist die Bestimmung der Patientencharakteristika und hämodynamischen Reanimations- und Überwachungspraktiken bei Patienten, die sich mit früher Sepsis und Hypotonie auf indischen Intensivstationen vorstellen, die unter Verwendung deskriptiver Statistiken analysiert werden. Um verschiedene Faktoren zu bestimmen, die mit einem verbesserten Überleben bei Patienten mit septischem Schock verbunden sind, wird der Prüfer den exakten Test von Fisher oder den χ2-Test von Pearson verwenden. Es werden univariable und multivariable logistische Regressionsmodelle entwickelt, um die unabhängigen Auswirkungen auf die Sterblichkeit auf der Intensivstation zu bewerten. Zur Bestimmung der Faktoren, die mit dem Erreichen des 1-stündigen SSC-Sepsis-Reanimationsbündels in 1 Stunde, 3 Stunden und 6 Stunden bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock verbunden sind, werden der exakte Test von Fisher oder der χ2-Test von Pearson verwendet. Es werden univariable und multivariable logistische Regressionsmodelle entwickelt, um die unabhängigen Auswirkungen der 1-stündigen, 3-stündigen und 6-stündigen Reanimationsziele des Sepsisbündels bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock auf die Sterblichkeit auf der Intensivstation zu bewerten. Die Gesamtleistung des intern validierten Modells wird anhand von Nagelkerkes R2 (R im Quadrat in logistischer Regression) bewertet. Je höher Nagelkerkes R2, desto stärker ist das Modell. Die Fähigkeit der Modelle, die Sterblichkeit auf der Intensivstation zu identifizieren, wird als Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUC) quantifiziert. Die AUC liegt im Bereich von 50 % bis 100 % und zeigt keine Diskriminationsfähigkeit bis perfekte Diskriminationsfähigkeit an. Die Übereinstimmung zwischen den vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten und den beobachteten Häufigkeiten des Ergebnisses wird durch visuelle Untersuchung des Kalibrierungsplots bewertet. Zuletzt wird die Hosmer- und Lemeshow-Anpassungsstatistik als quantitatives Maß für die Genauigkeit berechnet. Ein hohes Ergebnis dieser Statistik hängt mit einem niedrigen p-Wert zusammen, was auf eine schlechte Anpassung hinweist. Alle Analysen sind zweiseitig, und die Signifikanz wird auf einen p-Wert von 0,05 festgelegt. Statistische Analysen werden mit SPSS (dem Statistikpaket für Sozialwissenschaften) IBM Corp., veröffentlicht 2017, durchgeführt. IBM SPSS Statistics für Windows, Version 25.0. Armonk, New York: IBM Corp und R Studio (Version 1.2).

GENEHMIGUNG DES INSTITUTIONELLEN ETHIKKOMITEES (IEC) Die lokalen Krankenhausprüfer sollten sicherstellen, dass alle erforderlichen lokalen ethischen und behördlichen Genehmigungen, falls erforderlich, vor Beginn der Studie in ihrer Einrichtung eingeholt werden.

ZUSTIMMUNG ZUR DATENSAMMLUNG Dies ist eine Beobachtungsstudie und umfasst die Erfassung von Daten aus den Patientenakten. Es gibt keinen direkten Patientenkontakt oder Eingriff, daher ist eine schriftliche Einverständniserklärung nicht zwingend erforderlich. Falls jedoch von der Einrichtung gefordert, kann die Zustimmung des gesetzlich anerkannten Vertreters des Patienten (LAR) eingeholt werden. Beispiele für kurze Einverständniserklärungen für die Erfassung von Patientendaten werden vom PI in Englisch, Hindi und Marathi bereitgestellt. Dies kann je nach Bedarf des örtlichen Ermittlers in verschiedene regionale Sprachen übersetzt werden

STUDIENFINANZIERUNG Dies ist eine vom ISCCM Research Committee finanzierte Studie. Das ISCCM finanziert die Institution des Hauptprüfarztes für alle Ausgaben im Zusammenhang mit Softwareentwicklung, Website-Hosting, Sekretariatsunterstützung und sonstigen Ausgaben im Zusammenhang mit der Durchführung der Studie, Datenanalyse und Veröffentlichung (gegen tatsächliche Rechnungen). Den Forschern der verschiedenen teilnehmenden Zentren werden keine Mittel für das Beitragen von Daten gewährt.

DATENSPEICHERUNG UND EIGENTUM Der Hauptforscher ist Eigentümer der Daten. Die Daten werden 10 Jahre lang in der Hauptuntersuchungsabteilung des Tata Memorial Hospital in Mumbai gespeichert.

VERÖFFENTLICHUNGS- UND AUTORENPOLITIK Die Hauptergebnisse der Studie werden in einer medizinischen Fachzeitschrift mit Peer-Review veröffentlicht. Die Richtlinien zur Autorenschaft folgen den Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Die Autorenschaft wird auf der Grundlage von Beiträgen zum Studiendesign und zur Entwicklung des Protokolls, Rekrutierung von Patienten, Datenerfassung und -bereinigung, Analyse und Interpretation der Daten, Manuskriptschreiben und endgültige Genehmigung der zu veröffentlichenden Version und Zustimmung zur Verantwortung für alle Aspekte in Betracht gezogen der Arbeit, indem sichergestellt wird, dass Fragen im Zusammenhang mit der Genauigkeit oder Integrität eines Teils der Arbeit angemessen untersucht und gelöst werden.

Lenkungsausschuss – Zu den Mitgliedern des Lenkungsausschusses gehören 7 Mitglieder des Hauptprüfzentrums und 8 bis 10 Experten aus dem ganzen Land. Sie werden vom Beginn bis zur Veröffentlichung der Studie einbezogen und aktiv beraten.

Schreibausschuss und Liste der Hauptautoren – Mitglieder des Lenkungsausschusses und Hauptprüfarzt aus den Top-3-Zentren mit der höchsten Anzahl an Patientenrekrutierungen.

Der Hauptprüfarzt und der Co-Hauptprüfarzt jeder teilnehmenden Intensivstation werden in der Liste der Studienmitarbeiter aufgeführt und ihre Namen werden in der Veröffentlichung aufgeführt. Die Namen aller Ermittler werden in Abhängigkeit von der Zeitschriftenrichtlinie in PubMed indiziert.

SEKUNDÄRANALYSEN Nach der Veröffentlichung der Primärergebnisse wird der gepoolte Datensatz auf Anfrage den Forschern zur Sekundäranalyse zur Verfügung gestellt, nachdem der Lenkungsausschuss die wissenschaftliche Qualität und Validität beurteilt und bestätigt hat. Vor der Einreichung muss die endgültige Version aller Manuskripte im Zusammenhang mit dem Studiendatensatz vom Lenkungsausschuss genehmigt werden. Die Mitglieder des Schreibausschusses sind Autoren der aus dem Studiendatensatz abgeleiteten Publikationen.