Vyxeos zur Reinduktionsbehandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit persistierender Erkrankung nach der Induktion

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt oder sein gesetzlicher Vormund müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Patienten müssen eine Diagnose von akuter myeloischer Leukämie haben
• Die Patienten müssen innerhalb von 14 bis 26 Tagen eine Standard-Dauerinfusion von Cytarabin und Daunorubicin (Cytarabin 100–200 mg/m^2 als Dauerinfusion an den Tagen 1–7 und Daunorubicin 45–90 mg/m^2 an den Tagen 1–3) erhalten haben vor Beginn der Studienbehandlung und eine dokumentierte persistierende Erkrankung (13–22 Tage ab Beginn der 7+3-Behandlung). Patienten, die eine 7+3-Therapie mit Idarubicin (12 mg/m^2 an den Tagen 1-3) anstelle von Daunorubicin erhalten haben, können aufgenommen werden. Anhaltende Erkrankung wird als Knochenmarkszellularität von > 10–20 % und Knochenmarksblastenanteil von > 5–10 % oder eindeutiger Nachweis von immunphänotypisch aberranten Leukämiezellen im Knochenmark definiert. Die endgültige Bestimmung einer persistierenden AML wird vom behandelnden Arzt vorgenommen, muss jedoch die Kriterien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für eine persistierende Erkrankung erfüllen. Die Aufnahme von Patienten mit weniger als 20 % Zellularität oder weniger als 10 % Blasten erfordert die Genehmigung des Hauptprüfarztes. Patienten, die gleichzeitig mit einer anderen zielgerichteten Therapie gegen AML behandelt wurden (z. Midostaurin) während der anfänglichen Induktion können aufgenommen werden, erhalten diese Behandlung jedoch während der Behandlung mit Vyxeos nicht weiter
• Der behandelnde Arzt muss davon ausgehen, dass es unwahrscheinlich ist, dass Patienten ohne weitere Therapie eine vollständige Remission (CR) erreichen
• Patienten müssen vom behandelnden Arzt als in der Lage angesehen werden, eine intensive Chemotherapie zu vertragen (ähnlich einer 7+3-Chemotherapie)
• Normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (>= 50 % durch Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition Radionuclid Angiocardiography [MUGA]) und lebenslange Daunorubicin-Dosis von weniger als 418 mg/m^2 (einschließlich kürzlich erfolgter 7+3-Verläufe)
• Funktionsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Aspartat-Aminotransferase (AST) < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das örtliche Labor
• Alaninaminotransferase (ALT) < 5 x ULN für das örtliche Labor
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom) für das örtliche Labor
• Berechnete Kreatinin-Clearance (gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung) > 40 ml/min ODER Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN für das örtliche Labor
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Patientinnen müssen einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest haben
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter, die Geschlechtsverkehr mit gebärfähigen Frauen haben, müssen zustimmen, vom Screening-Besuch bis 90 Tage bis zur letzten Dosis der Studienbehandlung auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder ihren Partner zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden zu lassen. Sie müssen auch bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments von einer Samenspende ab dem Screening-Besuch absehen

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie (oder M3 AML)
• Patienten mit bekannter Kernbindungsfaktor-AML (definiert als Vorhandensein von t(8;21), inv(16) oder anderen zytogenetisch äquivalenten Anomalien)
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie inaktivierende Mutationen von TP53 oder Anzeichen einer Abwesenheit von p53-Proteinaktivität aufweisen, wie durch einen monosomalen Karyotyp angezeigt. Monosomaler Karyotyp wird definiert als zwei oder mehr Monosomien (Verlust eines gesamten Chromosoms oder des gesamten langen Arms eines Chromosoms [wie 7q-]) oder eine einzelne Monosomie bei einem komplexen Karyotyp. Patienten mit einem komplexen Karyotyp ohne Monosomie können aufgenommen werden
• Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht in der Lage sind, eine intensive Chemotherapie zu vertragen
• Vorgeschichte einer schweren (>= Grad 3) Überempfindlichkeitsreaktion auf Cytarabin, Daunorubicin oder einen Bestandteil der Formulierung
• Bekannte Wilson-Krankheit oder andere symptomatische Anomalien des Kupferstoffwechsels (Laborscreening ist nicht erforderlich, wenn keine klinischen oder historischen Beweise für Morbus Wilson oder andere Probleme des Kupferstoffwechsels vorliegen)
• Lebenslange Daunorubicin-Gesamtdosis von mehr als 418 mg/m^2 (einschließlich kürzlicher 7+3-Zyklen) oder äquivalente Gesamtdosen anderer Anthrazyklin-Medikamente
• Schwangerschaft oder Unfähigkeit, eine hochwirksame Verhütungsmethode für 6 Monate nach der letzten Vyxeos-Dosis anzuwenden. Potenziell fruchtbare Patientinnen müssen einen dokumentierten negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen. Das Stillen sollte für mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis Vyxeos vermieden werden
• Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen nicht aufgenommen werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde. Da Infektionen ein häufiges Merkmal von AML sind, dürfen Patienten mit aktiver Infektion aufgenommen werden, sofern die Infektion unter Kontrolle ist
• Patienten, die ein Prüfpräparat (für beliebige Indikationen) innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs und bis zum Abklingen der Toxizität auf Grad 1 oder weniger erhalten haben; Wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs unbekannt ist, müssen die Patienten 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments warten. Ein Prüfpräparat ist ein Wirkstoff, für den es keine von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Indikation gibt.
• Patienten mit psychologischen, familiären, sozialen oder geografischen Faktoren, die sie anderweitig daran hindern, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, das Protokoll zu befolgen oder die Compliance mit der Studienbehandlung und der Nachsorge potenziell zu behindern
• Jeder andere signifikante medizinische Zustand, einschließlich psychiatrischer Erkrankungen oder Laboranomalien, der den Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie verfälschen würde
• Patienten mit den folgenden Erkrankungen werden ausgeschlossen: unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV-Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems
• Andere bösartige Erkrankungen, die derzeit einer aktiven Therapie bedürfen (außer kleinere chirurgische Eingriffe bei hellem Hautkrebs und zur hormonellen/antihormonellen Behandlung, z. B. bei Prostata- oder Brustkrebs)