Testen des Zusatzes eines Krebsmedikaments, Adavosertib, zur Strahlentherapie bei Patienten mit unheilbarem Ösophagus- und gastroösophagealem Übergangskrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Ösophaguskarzinom haben (entweder Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom), einschließlich Siewert-Adenokarzinome des gastroösophagealen Überganges Typ 1 und 2, das inoperabel ist und nach multidisziplinärer Überprüfung nicht für eine endgültige Chemoradiation geeignet ist, oder pathologisch bestätigt oder bildgebend im Einklang mit einer metastasierten Erkrankung
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von AZD1775 in Kombination mit Strahlentherapie bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Patienten, die ganze Kapseln schlucken können. Patienten mit Ösophagusstents und/oder Ernährungssonden sind geeignet, müssen aber in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken. Kapseln dürfen nicht geöffnet oder in eine Ernährungssonde gelegt werden
• Patienten mit einer Lebenserwartung > 3 Monate

• Die Patienten müssen innerhalb von 8 Wochen vor Behandlungsbeginn ein Elektrokardiogramm (EKG) haben und dürfen keine klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKG aufweisen

  • Korrigiertes QTc-Intervall in Ruhe nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms (wie nach institutionellen Standards berechnet), erhalten aus einem EKG (Hinweis: Wenn ein EKG ein QTcF > 480 ms zeigt, dann ein mittleres QTcF von = < 480 ms, erhalten aus 3 EKGs im Abstand von 2-5 Minuten, ist bei Studieneintritt erforderlich)
  • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom sind ausgeschlossen
• Die Auswirkungen von AZD1775 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. die Dauer der Studienteilnahme und für 1 Monat nach Abschluss der Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 1 Woche nach der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments kein Sperma spenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC).

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studientherapie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD1775 zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD1775 ein WEE1-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD1775 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD1775 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Vorherige thorakale oder abdominale Bestrahlungstherapie bei Krebs, die nach Ermessen des Prüfarztes zu einer signifikanten Überlappung der Bestrahlungsfelder führen würde
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder mit einer Vorgeschichte von Torsades de Pointes, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu Torsades beigetragen haben, wurden korrigiert. AZD1775 wurde bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt nicht untersucht
• Die Eignung von Probanden, die Medikamente oder Substanzen mit dem Potenzial erhalten, die Aktivität oder Pharmakokinetik von AZD1775 zu beeinflussen, wird nach Überprüfung durch den Hauptprüfarzt bestimmt