Testování přidání protirakovinného léku, adavosertibu, k radiační terapii u pacientů s nevyléčitelným karcinomem jícnu a gastroezofageálního spojení

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený karcinom jícnu (buď spinocelulární nebo adenokarcinom), včetně adenokarcinomů Siewert gastroezofageální junkce typu 1 a 2, který je neoperabilní a není způsobilý pro definitivní chemoradiaci po multidisciplinárním přezkoumání, nebo musí mít patologicky potvrzený nebo zobrazovací nález konzistentní s metastatickým onemocněním
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití AZD1775 v kombinaci s radiační terapií u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN OR
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacienti jsou schopni spolknout celé tobolky. Pacienti s jícnovými stenty a/nebo vyživovacími sondami jsou způsobilí, ale musí být schopni spolknout celé tobolky. Kapsle se nesmí otevírat nebo pokládat do vyživovací sondy
• Pacienti s očekávanou délkou života > 3 měsíce

• Pacienti musí mít elektrokardiogram (EKG) do 8 týdnů před přidělením léčby a nesmí mít žádné klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG

  • Klidový korigovaný QTc interval pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 480 ms (podle institucionálních standardů) získaného z EKG (Poznámka: pokud jedno EKG prokáže QTcF > 480 ms, pak průměrný QTcF =< 480 msec získaný ze 3 EKG s odstupem 2–5 minut, je vyžadováno při vstupu do studie)
  • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT jsou vyloučeni
• Účinky AZD1775 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu 2 týdnů před expozicí zkoumanému léku, trvání účasti ve studii a 1 měsíc po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 1 týdne od registrace. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby. Muži by neměli darovat spermie během expozice studovanému léčivu a po dobu 3 měsíců po vysazení studovaného léčiva
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD1775
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD1775 je látka inhibující WEE1 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD1775, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD1775. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Předcházející hrudní nebo břišní radiační terapie rakoviny, která by vedla k významnému překrývání polí radiační terapie podle uvážení zkoušejícího
• Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo s Torsades de pointes v anamnéze, pokud nebyly upraveny všechny rizikové faktory přispívající k Torsades. AZD1775 nebyl studován u pacientů s ventrikulárními arytmiemi nebo nedávným infarktem myokardu
• Vhodnost subjektů užívajících jakékoli léky nebo látky s potenciálem ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku AZD1775 bude stanovena po posouzení hlavním výzkumníkem