Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, adavosertib, a la radioterapia para pacientes con cáncer incurable de esófago y unión gastroesofágica

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de esófago confirmado histológicamente (ya sea de células escamosas o adenocarcinoma), incluidos los adenocarcinomas de la unión gastroesofágica de Siewert tipos 1 y 2, que es inoperable y no elegible para quimiorradiación definitiva después de una revisión multidisciplinaria o con confirmación patológica o imágenes consistentes con enfermedad metastásica
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de AZD1775 en combinación con radioterapia en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN institucional
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 mL /min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Pacientes capaces de tragar cápsulas enteras. Los pacientes con stents esofágicos y/o sondas de alimentación son elegibles, pero deben poder tragar cápsulas enteras. Las cápsulas no pueden abrirse ni colocarse en una sonda de alimentación.
• Pacientes con una esperanza de vida > 3 meses

• Los pacientes deben tener un electrocardiograma (ECG) dentro de las 8 semanas previas a la asignación del tratamiento y no deben tener anomalías clínicamente importantes en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo.

  • Intervalo QTc corregido en reposo usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms (según los estándares institucionales) obtenido de un ECG (Nota: si un ECG demuestra un QTcF > 480 ms, entonces un QTcF medio de =< 480 ms obtenido de 3 ECG con 2 a 5 minutos de diferencia, se requiere al ingresar al estudio)
  • Se excluyen los pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Se desconocen los efectos de AZD1775 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante 2 semanas antes de la exposición al fármaco del estudio. la duración de la participación en el estudio y durante 1 mes después de completar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de la semana posterior al registro. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Los pacientes masculinos no deben donar esperma durante la exposición al fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) también serán elegibles

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de comenzar la terapia del estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD1775
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD1775 es un agente inhibidor de WEE1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD1775, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD1775. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Radioterapia torácica o abdominal previa para el cáncer que daría lugar a una superposición significativa de los campos de radioterapia a discreción del investigador
• Pacientes con síndrome de QT prolongado congénito o con antecedentes de Torsades de pointes, a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyeron a las Torsades. AZD1775 no se ha estudiado en pacientes con arritmias ventriculares o infarto de miocardio reciente
• La elegibilidad de los sujetos que reciben medicamentos o sustancias con el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de AZD1775 se determinará luego de la revisión por parte del investigador principal.