Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von SX-682 in Kombination mit Nivolumab als Erhaltungstherapie bei Patienten mit metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas

Einschlusskriterien:

Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Autorisierung

1. Den Probanden muss die Art der Studie erklärt werden
2. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, pharmakokinetische Sammlungen, Studienbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
3. Die Probanden (oder ein akzeptabler Vertreter) müssen eine unterzeichnete und datierte IRB/IEC-genehmigte schriftliche Einverständniserklärung (ICF) gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien sowohl für die Studie als auch für die explorative Biomarkeranalyse, die durch gepaarte Biopsien erhalten wird, vorlegen.
4. Die Probanden (oder ein akzeptabler Vertreter) müssen eine unterzeichnete und datierte Vollmacht des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) vorlegen.
5. Die ICF- und HIPAA-Genehmigung muss vor Durchführung und Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Versorgung des Patienten sind.
6. Nach Unterzeichnung der ICF- und HIPAA-Autorisierung werden die Probanden während des Screening-Zeitraums (nicht mehr als 28 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments) gemäß den folgenden weiteren Einschluss-/Ausschlusskriterien auf Studieneignung bewertet:

Studienpopulation/Einschlusskriterien

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren
2. Haben Sie ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas
3. Abschluss einer mindestens 16-wöchigen Erstlinien-Chemotherapie ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
5. Muss eine messbare Krankheit mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion pro iRECIST haben

6. Screening von Laborwerten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   WBC ≥ 3000/µl Neutrophile ≥ 1500/µl Thrombozyten ≥ 100.000 >µl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Bluttransfusion Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl AST/ALT ≤ 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen

   • 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl sa ≤ 3,0 mg/dl für Patienten mit Gilbert-Krankheit INR oder PT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, sie erhalten eine Antikoagulationstherapie aPTT oder PTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, sie erhalten eine Antikoagulationstherapie
7. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
8. Der Patient muss der Baseline und den Behandlungsbiopsien zustimmen
9. Die Patienten müssen zu Studienbeginn eine Pulsoximetrie von ≥ 90 % auf Raumluft haben

Ausschlusskriterien:

Ausnahmen von Zielkrankheiten:

Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn diese behandelt wurden und für mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen keine Magnetresonanztomographie (MRT – außer bei Kontraindikationen, in diesem Fall ist ein CT-Scan akzeptabel) Anzeichen einer Progression vorliegen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Ein MRT ist nicht erforderlich, um Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen auszuschließen. Es dürfen auch keine hohen Dosen von systemischen Kortikosteroiden erforderlich sein, die zu einer Immunsuppression führen könnten (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Studien-Trockenverabreichung.

Anamnese und gleichzeitige Erkrankung

Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann. Speziell:

1. Patienten mit aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis.
2. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte, die zur Unterstützung der Behandlung orale oder intravenöse Glukokortikoide benötigten.
3. Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung, die normale Aktivitäten beeinträchtigt.
4. Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung, definiert als zerebrale Gefäßinsuffizienz, Schlaganfall, transiente ischämische Erkrankung der Halsschlagader (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Assoziationsklassifikation Klasse >II) oder schwere Herzrhythmusstörungen.
5. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
6. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
7. Patienten mit einer Erkrankung (einschließlich Organ- oder Knochenmarktransplantation), die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
8. Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) oder Medikamente in immunsuppressiven Dosen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
9. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine Immuntherapie oder ein Prüfpräparat erhalten haben.
10. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen haben (ohne diagnostische Laparoskopie)
11. Geschichte von myelodysplastischen Syndromen oder myeloproliferativen Neoplasien.
12. Vorgeschichte oder medikamentös induzierte Verlängerung des QT-Intervalls.
13. Alle pflanzlichen Zubereitungen (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Arzneimittel), die zur Behandlung der untersuchten Krankheit oder zur unterstützenden Behandlung bestimmt sind. Verwendung von Marihuana und seinen Derivaten zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit einer Krebsbehandlung, auch wenn es auf ärztliche Verschreibung erworben wurde oder wenn seine Verwendung (auch ohne ärztliche Verschreibung) lokal legalisiert wurde.

Physische und Labortestbefunde

1. Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder C, entweder akut oder chronisch, wie durch HBV-Oberflächenantigen-Positivität, HBV-Core-Antikörper-Positivität oder positive HCV-Antikörper mit Reflex auf positive HCV-RNA angezeigt.
2. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
3. Aktive Tuberkulose (Vorgeschichte einer Exposition oder positiver Tuberkulosetest in der Vorgeschichte plus Vorhandensein von klinischen Symptomen, körperlichen oder röntgenologischen Befunden).
4. EKG mit einem QTc-Intervall >470 ms oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.

Allergien und Nebenwirkungen

1. Vorgeschichte einer Allergie gegen Studienarzneimittelbestandteile (Beispiele: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Hypromellosephthalat oder HPMCP), mikrokristalline Cellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumlaurylsulfat und Siliziumdioxid).
2. Anamnestische schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v5).
3. Vorgeschichte von Anaphylaxie oder kürzlich (innerhalb von 5 Monaten) Vorgeschichte von unkontrolliertem Asthma.

Geschlecht und Fortpflanzungsstatus/besondere Bevölkerungsgruppen

1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von SX-682 oder Nivolumab Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % anwenden. Ein WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlebt hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert.
2. Frauen unter 62 Jahren mit einer postmenopausalen Vorgeschichte müssen einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 mIU/ml aufweisen.
3. Frauen müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.
4. Frauen dürfen nicht stillen.
5. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für einen Zeitraum von mindestens 7 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden.
6. Nicht gebärfähige Frauen und azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.
7. Personen, die inhaftiert, zwangsweise inhaftiert sind oder anderweitig als gefährdete Bevölkerungsgruppe gelten