Un estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de SX-682 en combinación con nivolumab como terapia de mantenimiento en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico

Criterios de inclusión:

Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA

1. A los sujetos se les debe explicar la naturaleza del estudio.
2. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las recopilaciones farmacocinéticas, las biopsias del estudio y otros requisitos del estudio.
3. Los sujetos (o un representante aceptable) deben proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito aprobado por el IRB/IEC firmado y fechado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales tanto para el estudio como para el análisis exploratorio de biomarcadores obtenidos a través de biopsias pareadas.
4. Los sujetos (o un representante aceptable) deben proporcionar una autorización firmada y fechada de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA).
5. La autorización de ICF y HIPAA debe obtenerse antes de la realización y procedimientos que no formen parte de la atención normal del sujeto.
6. Después de firmar la Autorización de ICF y HIPAA, los sujetos serán evaluados para la elegibilidad del estudio durante el Período de selección (no más de 28 días antes de la administración del fármaco del estudio) de acuerdo con los siguientes criterios adicionales de inclusión/exclusión:

Población de estudio/Criterios de inclusión

1. Sujetos masculinos o femeninos, mayores de 18 años.
2. Tener adenocarcinoma ductal pancreático metastásico confirmado histológica o citológicamente
3. Completar al menos 16 semanas de quimioterapia de primera línea sin evidencia de progresión de la enfermedad
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
5. Debe tener una enfermedad medible con al menos 1 lesión unidimensional medible por iRECIST

6. Valores de laboratorio de detección dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   WBC ≥ 3000/µL Neutrófilos ≥ 1500/µL Plaquetas ≥ 100 000>µL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL en ausencia de transfusión de sangre Creatinina ≤ 1,5 mg/dL AST/ALT ≤ 2,5 x ULN para sujetos sin metástasis hepáticas

   • 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL sa≤ 3,0 mg/dL para sujetos con enfermedad de Gilbert INR o PT ≤ 1,5 x ULN a menos que reciban terapia anticoagulante aPTT o PTT ≤ 1,5 x ULN a menos que reciban terapia anticoagulante
7. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas a juicio del médico tratante.
8. El paciente debe dar su consentimiento para las biopsias iniciales y durante el tratamiento
9. Los pacientes deben tener una oximetría de pulso inicial ≥ 90 % con aire ambiente

Criterio de exclusión:

Excepciones de enfermedades objetivo:

Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión por al menos 8 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días. antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. No se requiere una resonancia magnética para descartar metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas. Tampoco debe haber requisitos para altas dosis de corticosteroides sistémicos que puedan resultar en inmunosupresión (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración seca del estudio.

Antecedentes médicos y enfermedades concurrentes

Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio. Específicamente:

1. Sujetos con neumonitis activa no infecciosa.
2. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requirieron glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar con el manejo.
3. Sujetos con enfermedad cardíaca clínicamente significativa que afecta las actividades normales.
4. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa definida como accidente vascular cerebral, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio de la enfermedad de la arteria carótida (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Asociación Clasificación Clase >II) o arritmia cardiaca grave.
5. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
6. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
7. Sujetos con una afección (incluido el trasplante de órganos o de médula ósea) que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
8. Uso de otros fármacos en investigación (fármacos no comercializados para ninguna indicación) o medicamentos en dosis inmunosupresoras dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
9. Pacientes que recibieron inmunoterapia o fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
10. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (sin incluir la laparoscopia diagnóstica)
11. Antecedentes de síndromes mielodisplásicos o neoplasias mieloproliferativas.
12. Antecedentes de intervalo QT prolongado o inducido por medicamentos.
13. Cualquier preparación botánica (p. ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) destinada a tratar la enfermedad en estudio o brindar atención de apoyo. Uso de marihuana y sus derivados para el tratamiento de síntomas relacionados con el tratamiento del cáncer, incluso si se obtienen con receta médica o si su uso (incluso sin receta médica) ha sido legalizado localmente.

Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

1. Antecedentes de hepatitis B o C, ya sea aguda o crónica, según lo indique la positividad del antígeno de superficie del VHB, la positividad del anticuerpo central del VHB o el anticuerpo del VHC positivo con reflejo para el ARN del VHC positivo.
2. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
3. Tuberculosis activa (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculosis positiva más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).
4. EKG que demuestra un intervalo QTc >470 mseg o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.

Alergias y reacciones adversas a medicamentos

1. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio (ejemplos: ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (ftalato de hipromelosa o HPMCP), celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio y dióxido de silicio).
2. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v5).
3. Antecedentes de anafilaxia o antecedentes recientes (en los últimos 5 meses) de asma no controlada.

Sexo y estado reproductivo/poblaciones especiales

1. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de menos del 1 % durante el estudio y durante 5 meses después de la última dosis de SX-682 o nivolumab. Una WOCBP se define como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
2. Las mujeres menores de 62 años con antecedentes de ser posmenopáusicas deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) > 40 mIU/mL.
3. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
4. Las mujeres no deben estar amamantando.
5. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año mientras estén en el estudio y durante un período de al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
6. Las mujeres que no están en edad fértil y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.
7. Individuos que están encarcelados, detenidos obligatoriamente o considerados una población vulnerable