Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję SX-682 w skojarzeniu z niwolumabem jako terapii podtrzymującej u pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Pisemna świadoma zgoda i autoryzacja HIPAA

1. Osobom badanym należy wyjaśnić charakter badania
2. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, zbierania danych farmakokinetycznych, biopsji badawczych i innych wymagań badania.
3. Uczestnicy (lub akceptowalny pełnomocnik) muszą dostarczyć podpisany i opatrzony datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody (ICF) zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi dotyczącymi zarówno badania, jak i rozpoznawczej analizy biomarkerów uzyskanych za pomocą par biopsji.
4. Podmioty (lub akceptowalny pełnomocnik) muszą przedstawić podpisane i opatrzone datą upoważnienie zgodnie z ustawą HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).
5. Autoryzację ICF i HIPAA należy uzyskać przed przeprowadzeniem i procedurami, które nie stanowią części normalnej opieki nad pacjentem.
6. Po podpisaniu autoryzacji ICF i HIPAA uczestnicy zostaną poddani ocenie pod kątem kwalifikowalności do udziału w badaniu podczas okresu przesiewowego (nie więcej niż 28 dni przed podaniem badanego leku) zgodnie z następującymi dalszymi kryteriami włączenia/wyłączenia:

Badanie populacji/kryteria włączenia

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej 18 lat
2. Mają histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego gruczolakoraka przewodowego trzustki z przerzutami
3. Ukończenie co najmniej 16-tygodniowej chemioterapii pierwszego rzutu bez oznak progresji choroby
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Musi mieć mierzalną chorobę z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą na iRECIST

6. Przesiewowe wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   WBC ≥ 3000/µl Neutrofile ≥ 1500/µl Płytki krwi ≥ 100 000>µl Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl przy braku transfuzji krwi Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl AspAT/AlAT ≤ 2,5 x GGN u osób bez przerzutów do wątroby

   • 5 x ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl sa≤ 3,0 mg/dl u pacjentów z chorobą Gilberta INR lub PT ≤ 1,5 x ULN, jeśli nie otrzymują leczenia przeciwzakrzepowego aPTT lub PTT ≤ 1,5 x ULN, jeśli nie otrzymują leczenia przeciwzakrzepowego
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni w ocenie lekarza prowadzącego.
8. Pacjent musi wyrazić zgodę na biopsje wyjściową i leczniczą
9. Pacjenci muszą mieć wyjściowy pulsoksymetr ≥ 90% na powietrzu pokojowym

Kryteria wyłączenia:

Wyjątki chorób docelowych:

Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Osoby z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli były leczone i nie ma obrazu rezonansu magnetycznego (MRI – z wyjątkiem przypadków, gdy jest to przeciwwskazane, w takim przypadku tomografia komputerowa jest dopuszczalna) dowodów na progresję przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. MRI nie jest wymagane, aby wykluczyć przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Nie może być również wymagane stosowanie dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów, które mogłyby powodować immunosupresję (>10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem suchej substancji w badaniu.

Historia medyczna i choroby współistniejące

Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do przyjmowania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania. Konkretnie:

1. Pacjenci z czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc.
2. Osoby ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów w celu pomocy w leczeniu.
3. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą serca, która wpływa na ich normalną aktywność.
4. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa/naczyniowo-mózgowa zdefiniowana jako incydent naczyniowo-mózgowy, udar, choroba tętnicy szyjnej przemijający atak niedokrwienny (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (<6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Klasyfikacja asocjacyjna Klasa >II) lub poważne zaburzenia rytmu serca.
5. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
6. Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
7. Pacjenci ze stanem (w tym przeszczepem narządu lub szpiku kostnego) wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg równoważnika prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnerczowe dawki zastępcze > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
8. Stosowanie innych leków eksperymentalnych (leków, które nie są dostępne na rynku z żadnym wskazaniem) lub leków w dawkach immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku.
9. Pacjenci, którzy otrzymali immunoterapię lub badany lek w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
10. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni od włączenia (z wyłączeniem laparoskopii diagnostycznej)
11. Historia zespołów mielodysplastycznych lub nowotworów mieloproliferacyjnych.
12. Wydłużony odstęp QT w wywiadzie lub wywołany lekami.
13. Wszelkie preparaty roślinne (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne chińskie leki) przeznaczone do leczenia badanej choroby lub zapewnienia leczenia podtrzymującego. Używanie marihuany i jej pochodnych do leczenia objawów związanych z leczeniem raka, nawet jeśli wydawane są na receptę lub jeśli jej używanie (nawet bez recepty) zostało zalegalizowane lokalnie.

Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

1. Historia zapalenia wątroby typu B lub C, ostrego lub przewlekłego, na co wskazuje obecność antygenu powierzchniowego HBV, obecność przeciwciał rdzeniowych HBV lub dodatnie przeciwciała HCV z odruchem na dodatni RNA HCV.
2. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
3. Aktywna gruźlica (historia narażenia lub pozytywny wynik testu na gruźlicę plus obecność objawów klinicznych, wyniki fizyczne lub radiologiczne).
4. EKG wykazujące odstęp QTc >470 ms lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.

Alergie i niepożądane reakcje na leki

1. Historia alergii na badane składniki leku (przykłady: ftalan hydroksypropylometylocelulozy (ftalan hypromelozy lub HPMCP), celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, laurylosiarczan sodu i dwutlenek krzemu).
2. Ciężka reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w wywiadzie (stopień ≥ 3 wg NCI-CTCAE v5).
3. Historia anafilaksji lub niedawna (w ciągu 5 miesięcy) historia niekontrolowanej astmy.

Status płciowy i reprodukcyjny/populacje specjalne

1. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% podczas badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki SX-682 lub niwolumabu. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych.
2. Kobiety w wieku poniżej 62 lat z historią postmenopauzalną muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml.
3. Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
4. Kobiety nie mogą karmić piersią.
5. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie podczas badania i przez okres co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
6. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym i mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
7. Osoby, które są uwięzione, przetrzymywane przymusowo lub w inny sposób uważane za wrażliwą populację