Uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di SX-682 in combinazione con nivolumab come terapia di mantenimento in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico

Criterio di inclusione:

Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA

1. Ai soggetti deve essere spiegata la natura dello studio
2. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le raccolte farmacocinetiche, le biopsie dello studio e altri requisiti dello studio.
3. I soggetti (o un delegato accettabile) devono fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato, approvato dall'IRB/IEC, in conformità con le linee guida normative e istituzionali sia per lo studio che per l'analisi esplorativa dei biomarcatori ottenuta tramite biopsie accoppiate.
4. I soggetti (o un delegato accettabile) devono fornire un'autorizzazione firmata e datata dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).
5. L'autorizzazione ICF e HIPAA deve essere ottenuta prima della conduzione e delle procedure che non fanno parte delle normali cure del soggetto.
6. Dopo aver firmato l'autorizzazione ICF e HIPAA, i soggetti saranno valutati per l'idoneità allo studio durante il periodo di screening (non più di 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio) in base ai seguenti ulteriori criteri di inclusione/esclusione:

Popolazione dello studio/criteri di inclusione

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età non inferiore a 18 anni
2. - Adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico confermato istologicamente o citologicamente
3. Completamento di almeno 16 settimane di chemioterapia di prima linea senza evidenza di progressione della malattia
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
5. Deve avere una malattia misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale per iRECIST

6. Screening dei valori di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   Leucociti ≥ 3000/µL Neutrofili ≥ 1500/µL Piastrine ≥ 100.000>µL Emoglobina ≥ 9,0 g/dL in assenza di trasfusioni di sangue Creatinina ≤ 1,5 mg/dL AST/ALT ≤ 2,5 x ULN per soggetti senza metastasi epatiche

   • 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL sa≤ 3,0 mg/dL per soggetti con malattia di Gilbert INR o PT ≤ 1,5 x ULN a meno che non ricevano terapia anticoagulante aPTT o PTT ≤ 1,5 x ULN a meno che non ricevano terapia anticoagulante
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane secondo il giudizio del medico curante.
8. Il paziente deve acconsentire alle biopsie al basale e al trattamento
9. I pazienti devono avere una pulsossimetria basale ≥ 90% in aria ambiente

Criteri di esclusione:

Eccezioni per malattie target:

Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati e non vi è alcuna prova di progressione per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni dalla risonanza magnetica (MRI, tranne dove controindicato, nel qual caso è accettabile una scansione TC) prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio. Non è necessaria una risonanza magnetica per escludere metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee. Inoltre, non devono essere richieste dosi elevate di corticosteroidi sistemici che potrebbero provocare immunosoppressione (equivalenti di prednisone >10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione secca dello studio.

Storia medica e malattia concomitante

Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio. Nello specifico:

1. Soggetti con polmonite attiva non infettiva.
2. Soggetti con malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite che richiedeva glucocorticoidi per via orale o endovenosa per assistere nella gestione.
3. Soggetti con cardiopatia clinicamente significativa che influisca sulle normali attività.
4. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa definita come accidente vascolare cerebrale, ictus, attacco ischemico transitorio della malattia dell'arteria carotidea (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Classificazione di associazione Classe >II) o grave aritmia cardiaca.
5. Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
6. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
7. Soggetti con una condizione (incluso trapianto di organo o midollo osseo) che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
8. Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per alcuna indicazione) o farmaci a dosi immunosoppressive entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
9. Pazienti che hanno ricevuto immunoterapia o farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
10. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'arruolamento (esclusa laparoscopia diagnostica)
11. Storia di sindromi mielodisplastiche o neoplasie mieloproliferative.
12. Anamnesi o prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci.
13. Qualsiasi preparazione botanica (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinata a trattare la malattia oggetto di studio o fornire cure di supporto. Uso di marijuana e dei suoi derivati ​​per il trattamento dei sintomi correlati alla cura del cancro, anche se ottenuti su prescrizione medica o se il suo uso (anche senza prescrizione medica) è stato legalizzato localmente.

Risultati dei test fisici e di laboratorio

1. Una storia di epatite B o C, acuta o cronica, come indicato dalla positività dell'antigene di superficie dell'HBV, dalla positività dell'anticorpo core dell'HBV o dall'anticorpo HCV positivo con riflesso a RNA HCV positivo.
2. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
3. Tubercolosi attiva (storia di esposizione o storia di test tubercolare positivo più presenza di sintomi clinici, risultati fisici o radiografici).
4. ECG che dimostra un intervallo QTc >470 msec o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.

Allergie e reazioni avverse ai farmaci

1. Storia di allergia ai componenti del farmaco in studio (esempi: idrossipropilmetilcellulosa ftalato (ipromellosa ftalato o HPMCP), cellulosa microcristallina, sodio croscarmelloso, sodio lauril solfato e biossido di silicio).
2. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v5).
3. Storia di anafilassi o storia recente (entro 5 mesi) di asma non controllato.

Sesso e stato riproduttivo/Popolazioni speciali

1. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di SX-682 o nivolumab. Un WOCBP è definito come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.
2. Le donne di età inferiore ai 62 anni con una storia di postmenopausa devono avere un livello di ormone follicolo-stimolante sierico documentato, (FSH) > 40 mIU/mL.
3. Le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
4. Le donne non devono allattare.
5. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante lo studio e per un periodo di almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
6. Le donne non in età fertile e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.
7. Individui che sono incarcerati, detenuti forzatamente o altrimenti considerati una popolazione vulnerabile