²¹¹At-OKT10-B10 und Fludarabin allein oder in Kombination mit Cyclophosphamid und niedrig dosiertem TBI vor einer Spenderstammzelltransplantation zur Behandlung von neu diagnostiziertem, rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

• Patienten mit multiplem Myelom müssen mindestens eines der folgenden Hochrisikomerkmale aufweisen:

  • t(4;14), t(14;16), t(14;20) oder Deletion 17p, Gewinn in Chromosom 1q (> 3 Kopien von CKS1b) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH); Hypodiploidie; komplexer Karyotyp
  • Überarbeitetes Internationales Staging-System III
  • Plasmablastische Morphologie
  • Geschichte der primären oder sekundären Plasmazellleukämie
• Patienten müssen ²¹¹At-OKT10-B10 innerhalb von 40-180 Tagen nach der autologen Stammzelltransplantation beginnen (entweder als Teil ihrer Induktion oder als Salvage)
• Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von mehr als 50/ml pro Minute haben, gemessen durch Sammeln von 24-Stunden-Urin
• Gesamtbilirubin < 2 mal die Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2-fache Obergrenze des Normalwerts)
• Die Patienten müssen eine Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 oder Karnofsky >= 70 haben
• Die Patienten müssen CD38+ Myelomzellen haben, wie entweder durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie im jüngsten Knochenmark nachgewiesen wurde, das Hinweise auf klonale Plasmazellen aufwies
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss am Tag und vor der Infusion von ²¹¹At-OKT10-B10 ein negativer Schwangerschaftstest im Urin vorliegen
• Fähigkeit zur informierten Einwilligung

• Die Patienten müssen einen HLA-passenden verwandten Spender oder einen HLA-passenden nicht verwandten Spender haben, der die Standardkriterien der Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) und/oder des National Marrow Donor Program (NMDP) oder anderer Spenderzentrumskriterien für periphere Blutstammzellen (PBSC) oder erfüllt Knochenmarkspende wie folgt:

  • Verwandter Spender: verwandt mit dem Patienten und genotypisch oder phänotypisch identisch für HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1. Die phänotypische Identität muss durch hochauflösende Typisierung bestätigt werden

  • Nicht verwandter Spender:

    • Abgestimmt auf HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung; ODER
    • Nicht übereinstimmend für ein einzelnes Allel ohne Antigen-Fehlpaarung bei HLA-A, B oder C, wie durch hochauflösende Typisierung definiert, aber ansonsten übereinstimmend für HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung
    • Spender werden ausgeschlossen, wenn eine bereits bestehende Immunreaktivität festgestellt wird, die die Transplantation hämatopoetischer Spenderzellen gefährden würde. Das empfohlene Verfahren für Patienten mit 10 von 10 übereinstimmenden HLA-Allelniveaus (phänotypisch) besteht darin, bei allen Patienten vor HCT Panel-reaktive Antikörper (PRA)-Screenings gegen Klasse-I- und Klasse-II-Antigene durchzuführen. Wenn die PRA > 10 % Aktivität zeigt, sollten durchflusszytometrische oder zytotoxische B- und T-Zell-Kreuzproben erhalten werden. Der Spender sollte ausgeschlossen werden, wenn einer der zytotoxischen Cross-Match-Assays positiv ist. Bei Patienten mit einer HLA-Klasse-I-Allel-Nichtübereinstimmung sollten unabhängig von den PRA-Ergebnissen durchflusszytometrische oder zytotoxische B- und T-Zell-Kreuzmatches durchgeführt werden. Ein positiver zytotoxischer Anti-Spender-Crossmatch ist ein absoluter Spenderausschluss
    • Patienten- und Spenderpaare, die bei einem nicht übereinstimmenden Allel im Transplantatabstoßungsvektor homozygot sind, werden als Zwei-Allel-Nichtübereinstimmung betrachtet, d. h. der Patient ist A*0101 und der Spender ist A*0102, und diese Art von Nichtübereinstimmung ist nicht zulässig
• Patienten, denen kein HLA-passender verwandter oder nicht verwandter Spender zur Verfügung steht, müssen einen verwandten Spender haben, der für einen HLA-Haplotyp identisch ist und an den HLA-A-, -B- oder DRB1-Loci des nicht geteilten Haplotyps fehlgepaart ist, mit Ausnahme von einzelnem HLA-A, - B- oder DRB1-Nichtübereinstimmungen

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der Beteiligung des zentralen Nervensystems durch multiples Myelom
• Vorhandensein von zirkulierenden Plasmazellen im peripheren Blut von 5 % oder mehr gemäß Durchflusszytometrie oder Morphologie
• Vorherige Radioimmuntherapie oder Bestrahlung von > 20 Gy des Beckens oder mit maximal verträglichen Werten für ein kritisches normales Organ
• Vorherige allogene HCT
• Mehr als zwei vorherige autologe HCTs
• Patienten mit Plasmozytomen > 1 cm im Knochenmark oder einem extramedullären Plasmozytom. Ex-Fludeoxyglucose F-18 (FDG) avid Massenläsionen durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die nach dem letzten Therapiezyklus nicht mehr hypermetabolisch sind, sind ebenso ausgenommen wie kurativ bestrahlte Plasmozytome (>= 35 Gy).
• Patienten mit symptomatischer koronarer Herzkrankheit, definiert als Angina oder Angina-Äquivalent und/oder Arrhythmien, die Antiarrhythmika zur Rhythmuskontrolle benötigen
• Geschichte der reaktiven Atemwegserkrankung und klinisch signifikantes Asthma, das eine laufende Behandlung erfordert

• Patienten mit folgenden Organfunktionsstörungen:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % bei Patienten mit HLA-übereinstimmendem oder nicht verwandtem Spender oder < 45 % bei Patienten mit HLA-haploidentischem Spender
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse > 1 Herzinsuffizienz
  • Korrigierte Diffusionskapazität der Lungen für Kohlenmonoxid (DLCO) < 50 % oder Erhalt von zusätzlichem kontinuierlichem Sauerstoff. Wenn keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können, wird der 6-Minuten-Gehtest (6 MWT, auch als Belastungsoximetrie bekannt) verwendet: Jeder Patient mit einer Sauerstoffsättigung der Raumluft von < 90 % während eines 6 MWT wird ausgeschlossen
  • Leberanomalien: fulminantes Leberversagen, Leberzirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertonie, alkoholische Hepatitis, Ösophagusvarizen, hepatische Enzephalopathie, nicht korrigierbare hepatische synthetische Dysfunktion, nachgewiesen durch Verlängerung der Prothrombinzeit, Aszites im Zusammenhang mit portaler Hypertonie, bakterieller oder Pilz-Leberabszess , Gallenobstruktion, chronische Virushepatitis oder symptomatische Gallenerkrankung
• Patienten, die bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Wahrgenommene Unfähigkeit, diagnostische oder therapeutische Verfahren zu tolerieren
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind (beta-humanes Choriongonadotropin [HCG]+) oder stillen
• Fruchtbare Männer und Frauen, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel während und für 12 Monate nach der Transplantation zu verwenden
• Unkontrollierte oder unbehandelte aktive Infektion
• Patienten mit bekannter Amyloidose vom AL-Subtyp
• Unfähigkeit, eine informierte Zustimmung zu verstehen oder zu geben
• Bekannte Allergie gegen murine monoklonale Antikörper
• Bekannte Kontraindikationen für die Strahlentherapie
• Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission ist. Ausgenommen von der 2-Jahres-Grenze sind: Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs oder Zervixkarzinom in situ oder squamöse intraepitheliale Läsion auf Papanicolaou (PAP)-Abstrich
• Therapie mit monoklonalem Anti-CD38-Antikörper innerhalb von 3 Monaten nach ²¹¹At-OKT10-B10-Infusion
• Vorherige Therapie mit radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpern
• Jegliche Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren in der Vorgeschichte