huCART19-IL18 bei NHL/CLL-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung

2. Dokumentation der CD19-Expression auf malignen Zellen

   1. CLL: Zum Zeitpunkt des letzten Rückfalls
   2. NHL: Innerhalb von 6 Monaten nach Bestätigung der Eignung durch den Prüfarzt, solange seit der bestätigten Expression keine intervenierende CD19-gerichtete Therapie erfolgt ist. Ergebnisse außerhalb dieses Fensters können verwendet werden, wenn es keine zugängliche Tumorstelle gibt und das Subjekt keine intervenierende CD19-gerichtete Therapie erhalten hat, seit die CD19-Expression bestätigt wurde.

3. Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach vorheriger allogener SZT müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Keine aktive GVHD haben und keine Immunsuppression benötigen
   2. Zum Zeitpunkt der Eignungsbestätigung durch den Prüfarzt mehr als 6 Monate nach der Transplantation zurückliegen

4. Angemessene Organfunktion definiert als:

   A. Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl b. ALT/AST ≤ 3x Obergrenze des Normalbereichs c. Direktes Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, es sei denn, der Proband hat das Gilbert-Syndrom (≤ 3,0 mg/dl) d. Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve haben, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulssauerstoff > 92 % in der Raumluft e. Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) ≥ 40 %, bestätigt durch ECHO/MUGA

5. Nachweis einer aktiven Erkrankung. Dies könnte Kreislauferkrankungen im Blut, Erkrankungen im Knochenmark nach Standardmorphologie oder bei NHL-Patienten messbare Erkrankungen nach Lugano-Kriterien umfassen.
6. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre.
7. ECOG-Leistungsstatus, der entweder 0 oder 1 ist.
8. Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung zu verwenden, wie im Protokoll beschrieben

9. Krankheitsspezifische Kriterien:

   A. Chronische lymphatische Leukämie (CLL): i. Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung nach mindestens 2 vorangegangenen angemessenen Therapielinien; und ii. Die Patienten müssen zuvor einen zugelassenen BTK-Hemmer und Venetoclax erhalten haben oder nicht vertragen haben, es sei denn, ein BTK-Hemmer oder Venetoclax ist kontraindiziert.

   B. Non-Hodgkin-Lymphom (NHL): i. Patienten mit einer der folgenden Diagnosen: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom nicht anders angegeben (DLBCL NOS), Keimzentrum oder aktivierte B-Zell-Typen; primäres kutanes DLBCL; Primäres mediastinales (thymisches) großes B-Zell-Lymphom; ALK+ anaplastisches großzelliges B-Zell-Lymphom; Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (d. h. „Doppelter oder dreifacher Treffer“); Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS; T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom; Transformiertes follikuläres Lymphom; oder jedes aggressive B-Zell-Lymphom, das aus einem indolenten Lymphom entsteht.

1. Die Patienten müssen entweder nach einer vorherigen CAR-T-Zelltherapie einen Rückfall erlitten haben oder für eine vorherige CAR-T-Zelltherapie nicht geeignet sein und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 vorangegangenen geeigneten Therapielinien und sind für eine autologe Stammzelltransplantation oder kommerzielle CAR-T-Zelltherapie nicht geeignet.
2. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach autologer SCT.
3. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach allogener SZT. ii. Follikuläres Lymphom 1. Patienten, die mindestens 2 vorherige geeignete Therapielinien erhalten haben (ohne monoklonale Antikörper-Monotherapie) und innerhalb von 2 Jahren nach der zweiten oder einer höheren Therapielinie eine Progression hatten.

iii. Mantelzell-Lymphom

1. Die Patienten müssen entweder versagt haben oder für den Behandlungsstandard Tecartus™ (Brexucabtagen-Autoleucel) oder ein anderes CAR-T-Zell-Prüfprodukt nicht geeignet sein; Und

2. Die Patienten müssen außerdem eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 vorangegangenen geeigneten Therapielinien, einschließlich eines BTK-Inhibitors. Die Monotherapie mit monoklonalen Antikörpern zählt nicht zu früheren Therapielinien.
   2. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach vorheriger autologer SZT.
   3. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach vorheriger allogener SZT. iv. Großzelltransformation der CLL (Richter-Transformation)

1. Die Patienten müssen primär refraktär sein oder mindestens eine vorherige Behandlungslinie erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Hepatitis B, aktive Hepatitis C oder eine andere aktive, unkontrollierte Infektion.
2. Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association
3. Klinisch erkennbare Arrhythmie oder Arrhythmien, die bei medizinischer Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach Bestätigung der Eignung durch den Arzt/Prüfarzt nicht stabil sind.
4. Aktive akute oder chronische GVHD, die eine systemische Therapie erfordert.
5. Abhängigkeit von systemischen Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten. Weitere Einzelheiten zur Verwendung von Steroiden und immunsuppressiven Medikamenten
6. Erhalt von Immun-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 4 Monaten vor der Bestätigung der Eignung durch den Prüfarzt.
7. Erhalt einer vorherigen huCART19-Therapie.
8. Aktive ZNS-Erkrankung. Hinweis: Patienten mit erfolgreich behandelter ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte sind geeignet. Eine ZNS-Bewertung ist nur erforderlich, wenn bei einem Probanden Anzeichen/Symptome einer ZNS-Beteiligung auftreten.
9. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
10. Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder früherer Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft und die nicht mit ihrer Krebserkrankung oder früheren Krebsbehandlung zusammenhängen.
11. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordert, die ≥ 10 mg Prednison entspricht. Patienten mit neurologischen Autoimmunerkrankungen (wie MS) werden ausgeschlossen.