huCART19-IL18 nei pazienti affetti da NHL/LLC

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato

2. Documentazione dell'espressione di CD19 su cellule maligne

   1. LLC: Al momento della ricaduta più recente
   2. NHL: entro 6 mesi dalla conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore, a condizione che non sia intervenuta alcuna terapia diretta contro il CD19 dalla conferma dell'espressione. I risultati al di fuori di questa finestra possono essere utilizzati, se non esiste un sito tumorale accessibile e il soggetto non ha ricevuto una terapia diretta contro il CD19 da quando è stata confermata l'espressione del CD19.

3. I pazienti con malattia recidivante dopo un precedente SCT allogenico devono soddisfare i seguenti criteri:

   1. Non hanno GVHD attiva e non richiedono immunosoppressione
   2. Sono trascorsi più di 6 mesi dal trapianto al momento della conferma di idoneità medico-ricercatore

4. Adeguata funzione d'organo definita come:

   UN. Creatinina ≤ 1,6 mg/dl b. ALT/AST ≤ 3 volte il limite superiore del range normale c. Bilirubina diretta ≤ 2,0 mg/dl, a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert (≤3,0 mg/dl) d. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea ≤ Grado 1 e ossigeno al polso > 92% in aria ambiente e. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 40% confermata da ECHO/MUGA

5. Evidenza di malattia attiva. Ciò potrebbe includere malattia circolante nel sangue, malattia nel midollo osseo secondo la morfologia standard o, nei pazienti con NHL, malattia misurabile secondo i criteri di Lugano.
6. Età maschio o femmina ≥ 18 anni.
7. ECOG Performance Status che è 0 o 1.
8. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili, come descritto nel protocollo

9. Criteri specifici della malattia:

   UN. Leucemia linfatica cronica (LLC): i. Pazienti con malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata; e ii. I pazienti devono aver ricevuto in precedenza o essere intolleranti a un inibitore BTK e venetoclax approvati, a meno che un inibitore BTK o venetoclax non siano controindicati.

   B. Linfoma non Hodgkin (NHL): i. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti diagnosi: Linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL NAS), centro germinale o tipi di cellule B attivate; DLBCL cutaneo primario; Linfoma primitivo mediastinico (timico) a grandi cellule B; Linfoma anaplastico a grandi cellule B ALK+; Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 (es. "Doppio o triplo colpo"); Linfoma a cellule B di alto grado, NAS; Linfoma ricco a cellule B a cellule T; Linfoma follicolare trasformato; o qualsiasi linfoma aggressivo a cellule B derivante da linfoma indolente.

1. I pazienti devono aver avuto una ricaduta dopo o non essere idonei a una precedente terapia con cellule CAR T e soddisfare uno dei seguenti criteri:

1. Malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata e non idonei al trapianto autologo di cellule staminali o alla terapia con cellule CAR T commerciale.
2. Malattia recidivante/refrattaria dopo SCT autologo.
3. Malattia recidivante/refrattaria dopo SCT allogenico. ii. Linfoma follicolare 1. Pazienti che hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente) e sono progrediti entro 2 anni dopo la seconda o superiore linea di terapia.

iii. Linfoma mantellare

1. I pazienti devono aver fallito o non essere idonei per lo standard di cura Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel) o altri prodotti a base di cellule CAR T sperimentali; E

2. I pazienti devono inoltre soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Malattia recidivante/refrattaria dopo almeno 2 precedenti linee di terapia appropriata, incluso un inibitore BTK. La terapia con anticorpi monoclonali ad agente singolo non conta per le precedenti linee di terapia.
   2. Malattia recidivante/refrattaria dopo precedente SCT autologo.
   3. Malattia recidivante/refrattaria dopo precedente SCT allogenico. iv. Trasformazione a grandi cellule della LLC (trasformazione di Richter)

1. I pazienti devono essere refrattari primari o aver ricevuto almeno 1 linea di trattamento precedente.

Criteri di esclusione:

1. Epatite B attiva, epatite C attiva o altra infezione attiva non controllata.
2. Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association
3. Aritmia o aritmie clinicamente evidenti che non sono stabili alla gestione medica entro due settimane dalla conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore.
4. GVHD attiva acuta o cronica che richiede una terapia sistemica.
5. Dipendenza da steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori. Per ulteriori dettagli sull'uso di farmaci steroidi e immunosoppressori
6. Ricezione di inibitori del checkpoint immunitario entro 4 mesi prima della conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore.
7. Ricezione di una precedente terapia huCART19.
8. Malattia attiva del SNC. Nota: i pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale trattati con successo sono idonei. Una valutazione del sistema nervoso centrale è richiesta solo per l'ammissibilità se un soggetto presenta segni/sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
9. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
10. Pazienti con una storia nota o una diagnosi precedente di neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria che colpisce il sistema nervoso centrale e non correlata al loro cancro o precedente trattamento del cancro.
11. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento immunosoppressivo sistemico equivalente a ≥ 10 mg di prednisone. Saranno esclusi i pazienti con malattie neurologiche autoimmuni (come la SM).