Neoadjuvantes Targeting myeloischer Zellpopulationen in Kombination mit Nivolumab im Kopf- und Halsbereich (Spark2)

Einschlusskriterien:

• Die primäre Lokalisation sollte ein Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich sein (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx, Nasennebenhöhlen, Nasenhöhle). Plattenepithelkarzinome unbekannten Ursprungs, diagnostiziert in Lymphknoten im Nacken, können eingeschlossen werden, sollten aber auf p16 getestet und mit einem HPV-spezifischen Test bestätigt werden (Tests sind für die Einschreibung NICHT erforderlich; können in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden).
• Die Probanden müssen negativ auf das humane Papillomavirus (HPV) sein (bestätigter Test auf oropharyngeale Primärtumoren – bei anderweitigem Verdacht auf HPV-Positivität, z. B. einige Tumoren der Mundhöhle oder der Nasennebenhöhlen, wenn z.B. Nicht rauchen) ODER (bei HPV+) ein hohes Risiko sein, basierend auf einer Rauchergeschichte von ≥20 Packungsjahren.
• Gemäß den klinischen Standards sind HPV-Tests erforderlich
• Die Probanden müssen von einem multidisziplinären Team bestehend aus einem Chirurgen, einem medizinischen Onkologen und einem Radioonkologen als Kandidaten für eine chirurgische Resektion bestimmt worden sein. Die Resektion sollte in der Regel endgültig sein, kann aber auch zur symptomatischen Kontrolle durchgeführt werden, z. B. im Rahmen einer (vermuteten) metastasierenden Erkrankung mit dominanten lokalen Symptomen.
• Die Probanden müssen mindestens eine Läsion aufweisen, die zu Studienbeginn biopsiert werden kann (oder wurde).
• Patienten mit metastasierender Erkrankung (sowohl HPV(-) als auch Hochrisiko-HPV(+) (d. h. ≥20 Packungsjahre Rauchen) sind zulässig, sofern bei den Patienten eine Indikation für eine Operation wegen lokoregionärer Erkrankungen besteht und die Lebenserwartung ≥6 Monate beträgt. Metastasierende Erkrankungen können nach der Probebehandlung mit zusätzlichen Behandlungen behandelt werden, z. B. fokale Bestrahlung oder zusätzliche systemische Therapie (z.B. Chemotherapie oder je nach Indikation eine gezielte Therapie oder Standard-Immuntherapie).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1
• Alter größer oder gleich 18 Jahre
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen

• Die Auswirkungen von Nivolumab sowie der anderen Wirkstoffe in dieser Studie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt.

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
  • Frauen dürfen nicht stillen
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die im Protokoll dargelegten Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die im Protokoll dargelegten Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen
• Der Patient versteht das Studienprogramm, seine Anforderungen, Risiken und Unannehmlichkeiten und ist in der Lage und willens, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind, muss eine freiwillig unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien eingeholt werden, die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde. Die Probanden müssen in der Lage sein, UE zu melden, den Dosierungsplan für Medikamente zu verstehen und Medikamente zur Kontrolle von UE zu verwenden
• Messbare Krankheit – entweder radiologisch (gemäß RECIST) oder klinisch bei der Untersuchung messbar, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen.

Ausschlusskriterien:

• Jede aktive Vorgeschichte einer bekannten Autoimmunerkrankung. Zugelassen sind Personen mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.

• Für Patienten, die Cabiralizumab erhalten sollen, sind nur die folgenden Erkrankungen ausgeschlossen:

  • Teilnehmer, die aktuelle oder frühere klinisch bedeutsame Muskelerkrankungen (z. B. Myositis) oder kürzlich ungelöste Muskelverletzungen mit erhöhtem Kreatinkinase-Spiegel im Serum haben.
  • Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Infusionen, die TWEEN-20 (Polysorbat 20) enthalten.
  • Gleichzeitige Einnahme von Statinen während der Studie mit folgender Ausnahme:
  • Einem Teilnehmer, der vor der Verabreichung der Studienbehandlung mehr als 3 Monate lang Statine verwendet und sich in einem stabilen Zustand ohne Anstieg der Kreatinkinase (CK) befindet, kann die Teilnahme gestattet werden.
  • Teilnehmer mit Anzeichen einer Blutungsdiathese. (Eine gleichzeitige Behandlung mit gerinnungshemmenden oder blutplättchenhemmenden Mitteln ist zulässig.)
  • Jede unkontrollierte entzündliche gastrointestinale Erkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit Anti-Programmed Death-1 (PD-1), Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137, Anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4), Anti- CSF1R, Anti-Interleukin-8 (IL8)-Therapien, alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
• Jeder Lebendimpfstoff / abgeschwächte Impfstoff (z. B. Varizellen, Zoster, Gelbfieber, Rotavirus, orale Polio und Masern, Mumps, Röteln (MMR) usw.) innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Patienten mit unkontrollierten Hirnmetastasen

Patienten mit Hirnmetastasen müssen nach mindestens zweiwöchiger lokaler Therapie (Operation und/oder Bestrahlung) ohne den Einsatz von Steroiden oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich einen stabilen neurologischen Status haben und dürfen keine neurologischen Medikamente einnehmen Funktionsstörung, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde. Patienten mit einer karzinomatösen Meningitis in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.

Patienten mit metastasierender Erkrankung (sowohl HPV(-) als auch Hochrisiko-HPV(+) (d. h. ≥20 Packungsjahre Rauchen) sind zulässig, sofern bei den Patienten eine Indikation für eine Operation wegen lokoregionärer Erkrankungen besteht und die Lebenserwartung ≥6 Monate beträgt. Metastasierende Erkrankungen können nach der Probebehandlung mit zusätzlichen Behandlungen behandelt werden, z. B. fokale Bestrahlung oder zusätzliche systemische Therapie (z.B. Chemotherapie oder je nach Indikation eine gezielte Therapie oder Standard-Immuntherapie).

• Patienten mit einer aktiven gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, die nicht kontrolliert/geheilt wird und die Lebenserwartung innerhalb der nächsten 3 Jahre beeinträchtigen könnte. Z.B. Patienten mit lokalisiertem kutanem Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom oder behandeltem Prostatakrebs ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression können nach Prüfung durch das Studienteam und den Hauptprüfer zur Aufnahme zugelassen werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, keine klinisch signifikante aktive Infektion, die eine (antimikrobielle) Behandlung erfordert, in der letzten Woche, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von sechs Monaten Einschreibung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Männer mit Partnerinnen, die nicht zur Empfängnisverhütung bereit sind (Verhütungsmethode im Protokoll definiert)

• Aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C (eine aktive Infektion wird definiert durch entweder a) abnormale Leberfunktionstests (=erhöhte Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) oder b) fortlaufende Anwendung einer antiviralen Hepatitis-Behandlung).

  • Patienten mit normalen Leberfunktionstests (=normale Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) und keiner antiviralen Medikation per Definition haben keine aktive Infektion und können ohne zusätzliche Tests aufgenommen werden.
  • Patienten mit normalem Leberfunktionstest benötigen KEINE zusätzliche Hepatitis (keine Hepatitis-Serologie und/oder PCR erforderlich).
• Patienten mit einer Erkrankung, die eine chronische systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn erfordert. Allerdings sind inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Auch ein Steroidstoß (Anwendung ≤ 10 Tage, z. B. eine Kontrastprämedikation oder eine Methylprednisolon-Dosispackung o.ä.) ist akzeptabel und nicht ausgeschlossen.
• Epstein-Barr-Virus (EBV) positiver Kopf- und Halskrebs (z. B. EBV(+) Nasopharynxkarzinom)
• Patienten mit HIV sind aufgrund des unbekannten Risikos einer Interaktion mit HAART und des unbekannten Nutzens einer Immuntherapie in dieser Population ausgeschlossen.