Abemaciclib plus Ramucirumab für Speiseröhren-/ösophagogastrale Übergangskarzinome

Dies ist eine multizentrische, offene, Phase-I/II-Sicherheitsstudie, die 30 Patienten mit metastasierten Adenokarzinomen des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs nach Erstlinien-Systemchemotherapie einschließen wird. Die Patienten werden mit oralem Abemaciclib 150 mg zweimal täglich per os in Kombination mit Ramucirumab 8 mg/kg alle 2 Wochen intravenös behandelt, bis Anzeichen eines Krankheitsprogresses oder inakzeptabler Toxizitäten auftreten.

Insgesamt werden 30 Patienten eingeschlossen. Das primäre Ziel ist die Beschreibung des Sicherheitsprofils von Abemaciclib in Kombination mit Ramucirumab bei allen eingeschlossenen Patienten.

Wenn bei 20 Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher auftreten, läge die obere Grenze des 95%-Wilson-Konfidenzintervalls für die Rate unerwünschter Ereignisse unter 81 % (16,7 % - 47,9 %).

Die Sicherheitsanalyse wird bei allen behandelten Patienten durchgeführt. Daten zu unerwünschten Ereignissen werden einzeln aufgeführt und gemäß der Common Terminology Criteria des National Cancer Institute, Version 4.03, graduiert.

Die zusammenfassende Statistik umfasst Häufigkeiten und Anteile sowie Raten mit 95%-Konfidenzintervallen. Toxizitäten werden als tabellarische Übersicht nach Typ und Grad berichtet.

Die objektive Ansprechrate ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die nach RECIST1.1-Kriterien (d. h. vollständiges Ansprechen oder partielles Ansprechen) auf Abemaciclib in Kombination mit Ramucirumab ein objektives Ansprechen erreichen. Wir werden die objektive Ansprechrate zusammen mit dem Wilson-95%-Konfidenzintervall für die Studienpopulation schätzen.

Das Gesamtüberleben wird als die Zeit von der Studieneinschreibung bis zum Tod definiert. Dies wird mittels einer Kaplan-Meier-Kurve zusammengefasst.

Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen vom Grad 4 oder höher wird kontinuierlich während der Studie anhand einer Bayes'schen Abbruchrichtlinie überwacht. Eine Beta(1,19)-A-priori-Verteilung, die einer Toxizitätsrate von 5 % entspricht, leicht unter der erwarteten Rate von 6 %, wurde bei der Entwicklung unserer Richtlinien verwendet. Die Therapie wird neu bewertet, wenn die posteriori-Wahrscheinlichkeit, dass die Toxizitätsrate 10 % überschreitet, größer als 75 % ist. Tabelle 3 fasst die Abbruchgrenzen beginnend mit der initialen Kohorte von 3 Patienten bis zur maximalen Stichprobengröße von 30 Patienten zusammen.

Die Wahrscheinlichkeit des Auslösens der Abbruchrichtlinien wurde für eine Reihe möglicher Toxizitätsraten mittels Simulationen mit 5000 Replikaten bewertet. Die Wahrscheinlichkeit eines Abbruchs zur Neubewertung betrug 1 %, wenn der tatsächliche Anteil mit einer inakzeptablen Toxizität 5 % betrug. Im Vergleich dazu betrug die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Abbruchs 99,6 %, wenn der tatsächliche Anteil mit einer inakzeptablen Toxizität 40 % betrug.