Hepatische Arterien-Infusionschemotherapie (HAIC) plus Durvalumab für fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung (ICF) und aller lokal erforderlichen Genehmigungen, die vom Patienten vor obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenentnahmen und Analysen eingeholt wurden.
• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen genetischen Einverständniserklärung vor der optionalen Probenentnahme für die genetische Analyse.
• Alter ≥ 18 Jahre und < 75 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
• Pfortaderinvasion (Vp3 und/oder Vp4) oder extrahepatische Oligosaccharide wurden durch Baseline-Bildgebung nachgewiesen. Oligosaccharide wurden als nicht mehr als zwei extrahepatische Organe und nicht mehr als drei Tumore definiert.
• Child-Pugh-Score-Klasse A bis B7
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 bei der Registrierung
• Patienten mit einer HBV-Infektion, die durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBcAb) mit nachweisbarer HBV-DNA (≥10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard) gekennzeichnet ist , müssen gemäß der institutionellen Praxis mit einer antiviralen Therapie behandelt werden. Eine antivirale HBV-Therapie muss vor der Randomisierung eingeleitet werden, und die Patienten müssen während der Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf antiviraler Therapie bleiben. Die Patienten müssen vor Beginn der IP eine HBV-Stabilisierung oder Anzeichen einer viralen Reaktion (z. B. Verringerung der HBV-DNA-Spiegel) nachweisen. Patienten, die positiv auf Anti-Hepatitis-B-Kern (HBc) mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (< 10 IE/ml oder unter der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard) getestet werden, benötigen vor der Randomisierung keine antivirale Therapie. Diese Probanden werden in jedem Zyklus getestet, um die HBV-DNA-Spiegel zu überwachen und eine antivirale Therapie einzuleiten, wenn HBV-DNA nachgewiesen wird (≥10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard). Probanden mit nachweisbarer HBV-DNA müssen eine antivirale Therapie beginnen und für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation beibehalten.
• Bei Patienten mit HCV-Infektion muss diese Krankheit während der gesamten Studie gemäß der lokalen institutionellen Praxis behandelt werden. Die HCV-Diagnose ist durch das Vorhandensein von nachweisbarer HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder Anti-HCV-Antikörpern bei der Registrierung gekennzeichnet.
• Mindestens 1 messbare intrahepatische Läsion, die für eine Wiederholungsbewertung gemäß den folgenden mRECIST-Kriterien geeignet ist: （1）Leberläsionen, die typische Merkmale von HCC auf IV-CT- oder MRT-Scans mit Kontrastmittelverstärkung zeigen, dh Hypervaskularität in der arteriellen Phase mit Auswaschung im Portal oder der späten venösen Phase；（2）Lebensfähiger, nicht nekrotischer Teil (arterielle Phase IV kontrastverstärkend), der zu Studienbeginn mit ≥10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann.
• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert. Die Kriterien „a“, „b“, „c“ und „f“ werden bei Transfusionen, Infusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der ersten Dosis verabreicht werden, möglicherweise nicht erfüllt.

Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µl, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µl, Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN, Albumin ≥ 2,8 g/dL, International normalisiertes Verhältnis ≤ 1,6, 2+ Proteinurie oder weniger Urinteststreifenmessung, Berechnete Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 30 ml/min, bestimmt durch Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder 24-Stunden-Urin Kreatinin CL

Männchen:

Kreatinin CL = Gewicht (kg) × (140 – Alter) (ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dL)

Weibchen:

Kreatinin CL = Gewicht (kg) × (140 – Alter) × 0,85 (ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dL)

• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Körpergewicht > 30 kg

Ausschlusskriterien:

• Eine Leberdekompensation in der Vorgeschichte, wie z. B. refraktärer Aszites, gastrointestinale Blutungen oder hepatische Enzephalopathie; Unkontrollierte Komplikationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Anhaltende oder aktive (außer HBV und HCV) Infektion, Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz und unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Arrhythmien, aktive ILD, schwere chronische GI-Erkrankung begleitet von Durchfall, oder die Einhaltung von Anforderungen kann die Forschung einschränken, zu einem signifikanten Anstieg des AE-Risikos führen oder den Status von Probanden mit psychiatrischen/sozialen Problemen auf ihre Fähigkeit zur Abgabe einer schriftlichen Einverständniserklärung beeinflussen. Aktive oder frühere Aufzeichnungen von Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Kolitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis, außer [Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes (sle), Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (z. B. granulomatöse Vaskulitis, Morbus Crohn). Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysenentzündung und Uveitis]).
• Es ist bekannt, dass es allergische oder überempfindliche Reaktionen auf ein Studienmedikament oder einen Hilfsstoff davon hervorruft;
• Signifikante klinische gastrointestinale Blutungen oder ein potenzielles Blutungsrisiko wurden vom Prüfarzt in den 30 Tagen vor Studieneintritt festgestellt.
• Tumoren des Zentralnervensystems, einschließlich metastasierender Hirntumoren;
• Schwangere oder stillende Patienten;

• Kompliziert mit anderen bösartigen Tumoren:

  • Bösartige Tumore, die zu therapeutischen Zwecken behandelt wurden, keine bekannte aktive Erkrankung für ≥ 5 Jahre vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments aufweisen und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweisen
  • Vollständig behandelter heller Hautkrebs oder bösartige Sommersprossen ohne Anzeichen einer Krankheit
  • Vollständig behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vor der anfänglichen Dosierung des Studienmedikaments hatten sie eine Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Therapie erhalten
• Die HAIC-Behandlung wurde vor der anfänglichen Dosierung des Studienmedikaments erhalten
• Hat eine Anti-Tumor-Systemtherapie für HCC erhalten. Eine kombinierte Hormontherapie (z. B. Hormonersatztherapie) zu anderen als Antitumorzwecken ist ausgeschlossen.

• Derzeit ein immunsuppressives Medikament verwendet oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfmedikaments verwendet hat. Diese Norm hat folgende Ausnahmen:

  • intranasale, inhalierte, topische oder topische Steroide (z. B. intraartikulär)
  • Systemische Kortikosteroidtherapie, die 10 mg/Tag Prednison oder sein physiologisches Äquivalent nicht überschreitet, als prophylaktische Anwendung von Steroiden bei Überempfindlichkeit (z. B. CT-Scan-Medikamente vor der Therapie)
  • Steroide als Prophylaxe für allergische Reaktionen.
• Ein attenuierter Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht. Hinweis: Patienten, die aufgenommen wurden, dürfen innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Therapie mit dem Studienmedikament und nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keinen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.
• Schwangere oder stillende Frauen oder fruchtbare Männer oder Frauen, die keine hochwirksamen Kontrazeptiva anwenden möchten, 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, vom Screening bis zum Studienmedikament. Basierend auf dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin ist Abstinenz während der Behandlung und Auswaschung eine akzeptable Verhütungsmethode.