Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol bei Zirrhosepatienten mit unkompliziertem Aszites ohne Hochrisiko-Ösophagusvarizen

ZIEL – Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit der Zugabe von Carvedilol zu SMT (Diuretika +/- Albumin) im Vergleich zu SMT allein bei der Prävention von kompliziertem Aszites (refraktärer Aszites, AKI-HRS, SBP oder schwere Hyponatriämie) nach einem Jahr.

Methodik:

Studienpopulation: Patient mit Leberzirrhose mit unkompliziertem Aszites und ohne Hochrisiko-Ösophagusvarizen.

Studiendesign:

• Eine prospektive, randomisierte, offene Single-Center-Studie.
• Die Studie wird an aufeinanderfolgenden Patienten mit unkompliziertem Aszites und Ösophagusvarizen mit geringem Risiko durchgeführt, die von Juli 2021 bis Juni 2023 in den Ambulanzen/Stationen der Abteilung für Hepatologie, ILBS, Neu-Delhi, beobachtet wurden.

Studiendauer: 2 Jahre ab dem Datum der Ethikgenehmigung

Stichprobengröße mit Begründung:

• Unter der Annahme, dass die Komplikationsrate in der Carvedilol-Gruppe 8 % und in der Placebo-Gruppe 30 % beträgt, beträgt die komplikationsfreie Rate 92 % und 70 %, unter der Annahme von Alpha -5 %, Leistung 80 %.
• Der Ermittler musste 108 Fälle in zwei Gruppen aufnehmen. Bei einer Abbrecherquote von 10 % wurde beschlossen, 120 Fälle aufzunehmen
• Randomisierung in zwei Gruppen durch Block-Randomisierungsmethode, wobei Blockgröße 8 verwendet wird

Intervention:

• Die Patienten werden in zwei Arme A und B randomisiert.
• Arm A erhält Carvedilol plus medizinische Standardtherapie, Carvedilol: wird mit einer Anfangsdosis von 3,125 mg BD begonnen und dann nach 3 Tagen die Dosis auf 6,25 mg BD erhöht. Die maximale Dosis würde 12,5 mg BD betragen, das Gleiche soll auf Maximum umgestellt werden Mautdosis, wenn SBP > 90, HR > 55.
• Arm B erhält eine standardmäßige medizinische Therapie. SMT (wie beschrieben).
• Aszites Grad II – Lasilacton (20/50) OD, dann nach 1 Woche je nach Reaktion ändern, Diuretika-Intoleranz überwachen.
• Aszites Grad III wird einer großvolumigen Parazentese unterzogen, Lasilacton (20/50) OD. Beide Gruppen erhalten Albumin wie angegeben (LT-Referenzen gemäß Protokoll werden für berechtigte Patienten verschickt).
• Bei Diuretika-Intoleranz – Na, K, Harnstoff, Kreatin – wird zuerst wöchentlich, dann einmal monatlich und dann je nach Bedarf SOS überwacht
• Bei Carvedilol wird die Herzfrequenz zunächst wöchentlich, dann monatlich und dann je nach Bedarf SOS überwacht
• Die Carvedilol-Dosis wird gemäß Protokoll angepasst.
• Andere verabreichte Behandlungen: Alumbin-Infusion für beide Gruppen, Lasilacton.
• Komplikationen/Organversagen (3 Monate, 6 Monate, 1 Jahr oder während der Tele-/Online-Konsultation oder auf OPD-Basis erkannt).

• Zu sammelnde Daten

  • Grundlinie -
  • Blut: KFT, LFT, CBC, INR, IL-6, CRP, TNF Alpha
  • Bildgebung: USG-Oberbauch und Doppler für den Nierenblutfluss,
  • 2D-ECHO
  • Urin: Urin R/E, Urin Na, AFP
  • A/F-Analyse – für SBP
  • HVPG, UGIE
  • Mit 3 Monaten, 6 Monaten.
  • Blut: LFT, KFT, INR, AFP
  • Mit 1 Jahr
  • Blut: KFT, LFT, CBC, INR, TNF alpha, IL-6, CRP, AFP
  • Bildgebung: USG Oberbauch
  • Urin: Urin Na
  • HVPG, UGIE

Statistische Analyse:

Die Daten werden als Mittelwert + Standardabweichung angegeben. Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen. Normale kontinuierliche Variablen werden mit dem Student-t-Test verglichen. Nicht normale kontinuierliche Variablen werden mit dem Mann-Whitney-Rangsummentest (ungepaarte Daten) oder dem Wilcoxon-Test (gepaarte Daten) verglichen. Die versicherungsmathematische Überlebenswahrscheinlichkeit wird nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Eine Cox-Regressionsanalyse wird durchgeführt, um unabhängige Prognosefaktoren für das Überleben zu identifizieren. Gegebenenfalls werden univariate und multivariate Analysen verwendet.

Nebenwirkungen:

Hypotonie (2,6–17,6 %) mit geringfügigen Nebenwirkungen wie Ohnmacht, Kurzatmigkeit, Gewichtszunahme, Schwellung der Arme, Hände, Füße, Knöchel oder Unterschenkel, Brustschmerzen, langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag, Hautausschlag, Juckreiz, Atem- und Schluckbeschwerden, Müdigkeit, Schwäche, Benommenheit , Schwindel, Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen, Gelenkschmerzen, Schwierigkeiten beim Ein- oder Durchschlafen, Husten, trockene Augen, Taubheitsgefühl, Brennen oder Kribbeln in Armen oder Beinen.

Abbruchregel des Studiums:

• Schwere Komplikationen, die einen Abbruch der Therapie erfordern. Schwere Atemnot, schwere Bradykardie. Herzblock, der nicht auf eine Dosisreduktion anspricht.
• Weigerung des Patienten, weiter an der Studie teilzunehmen.