Eine Studie zu ZEN003694 und Talazoparib bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC)

Einschlusskriterien:

1. Frauen oder Männer im Alter von ≥ 18 Jahren (zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung)

2. Nur Teile 1 und 2: Histologisch bestätigter metastasierter oder rezidivierender oder lokal fortgeschrittener dreifach negativer Brustkrebs (Östrogenrezeptor (ER) ≤ 10 %; Progesteronrezeptor (PR) ≤ 10 %; und HER2-negativ durch Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

   Nur Erweiterung: Histologisch bestätigter metastasierter oder rezidivierender oder lokal fortgeschrittener dreifach negativer Brustkrebs, wie in den neuesten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) definiert.

3. Der Patient ist kein Kandidat für eine endokrine Therapie, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes
4. Haben Sie trotz vorheriger Therapie eine Vorgeschichte mit fortschreitender Krankheit

5. Teil 1: Hatte mindestens 1 vorherige zytotoxische Chemotherapie.

   Teil 2: Hatten nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapie-einschließlich Therapien für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen, sofern nicht vom Sponsor genehmigt (keine Begrenzung auf vorherige gezielte Krebstherapien wie mechanistisches Target oder Rapamycin (mTOR) oder CDK4/6-Inhibitoren, immun -onkologische Wirkstoffe, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder monoklonale Antikörper gegen CTL4 oder VEGF.)

   Erweiterungskohorte A (Kombinationsbehandlung bei Post-TROP2-ADC-Patienten): Haben eine TROP2-ADC-Therapie für eine inoperable lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten.

   Expansionskohorte B (ZEN003694-Monotherapie): Hatte mindestens 1 vorherige systemische Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die ein TROP2-ADC enthalten kann oder nicht.

   Erweiterungskohorte C (Kombinationsbehandlung bei TROP2-ADC-naiven Patienten): Hatten mindestens 1 vorherige systemische Therapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen und die keine vorherige TROP2-ADC-Therapie erhalten haben.

6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Nur Teil 2 und Erweiterung: Messbare Krankheit gemäß RECIST-Version 1.1

Ausschlusskriterien:

1. Dokumentierte Keimbahnmutationen von BRCA1 oder BRCA2
2. Nur Teil 1 und 2: Nachweis der Krankheitsprogression während der Platinbehandlung entweder im neoadjuvanten oder im metastasierten Setting. Bei Patienten, die Platin im neoadjuvanten Setting erhalten, müssen zwischen der letzten Dosis der platinbasierten Behandlung und der Aufnahme mindestens 6 Monate vergangen sein
3. Nur Teil 2: Patientinnen mit entzündlichem Brustkrebs
4. Aktuelle oder erwartete Anwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder Substraten von CYP1A2 mit engen therapeutischen Fenstern sind. Starke Inhibitoren, Induktoren oder Substrate müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
5. Aktuelle oder erwartete Anwendung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder während der Studie von starken P-gp-Inhibitoren.
6. Anwendung von oralen Faktor-Xa-Inhibitoren (d. h. Rivaroxaban, Apixaban, Betrixaban, Edoxaban, Otamixaban, Letaxaban, Eribaxaban) und Faktor-IIa-Inhibitoren (d. h. Dabigatran). Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt
7. Vorherige Krebstherapie (Chemotherapie, Bestrahlung, Hormontherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat) innerhalb von 3 Wochen ab Beginn des Studienmedikaments (außer Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen ab Beginn des Studienmedikaments)
8. Nur Teile 1 und 2: Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks
9. Behandlung mit einem auf den Knochen zielenden Radionuklid innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
10. zuvor einen in der Erprobung befindlichen BET-Inhibitor erhalten haben (einschließlich früherer Teilnahme an Studien mit dem Medikament des Sponsors, ZEN003694); mit Ausnahme von Patienten in Expansionskohorte B, die eine ZEN003694-Monotherapie erhalten haben und für eine Umstellung auf eine Kombinationsbehandlung in Frage kommen
11. Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer
12. QTcF-Intervall > 470 ms
13. Unzureichende Erholung (d. h. hat sich nicht mindestens auf Grad 1 erholt) von früheren behandlungsbedingten Toxizitäten, mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit und Neuropathie Grad 2
14. Nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche (ausgenommen pathologische Knochenbrüche, die durch eine vorbestehende pathologische Knochenläsion verursacht wurden)

15. Nur Teile 1 und 2: Hirnmetastasen, die mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung nicht angemessen behandelt und klinisch stabil (nach Ermessen des Prüfarztes) waren, es sei denn, der medizinische Monitor des Sponsors genehmigt ein kürzeres Intervall

    Nur Expansion: Progressive, symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen. ZNS-Metastasen, die definitiv chirurgisch und/oder bestrahlt wurden, müssen mindestens 3 Monate nach der definitiven Behandlung röntgenologisch stabil sein. ZNS-Metastasen, die Steroiddosen erfordern, die Prednison-Dosen von > 10 mg täglich entsprechen, oder eine Erhöhung der Steroiddosen aufgrund einer ZNS-Erkrankung vor der Zustimmung, sind nicht förderfähig

16. Nur Expansion: Krankheit, die anfänglich mit einer Expression von Östrogenrezeptor (ER) oder Progesteronrezeptor (PR) von ≥5 % diagnostiziert wurde
17. Nur Erweiterung: Patientinnen, die zuvor mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden