HPV 16-positiv und/oder HPV 18-positiv rezidivierend und/oder für Patienten mit metastasiertem Kopf- und Halskrebs zur Bewertung der GX-188E-DNA-Impfung, GX-I7 und Nivolumab-Kombinationstherapie (TRINITY)

Einschlusskriterien:

1. 19 Jahre oder älter
2. Histologisch bestätigte, fortgeschrittene oder metastasierte, HPV-positive (positiv in der p16-Immunhistochemie und positiv im HPV-16- oder HPV-18-Nukleinsäuretest) R/M HNSCC-Patienten
3. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Krankheitsprogression nach platinbasierter Chemotherapie.
4. Patienten mit einem Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach einer konventionellen platinbasierten Chemotherapie gelten als platinbasiertes Therapieversagen.
5. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die eine Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie erhalten haben. Das heißt, Patienten, deren Behandlung in diesen Studien die zweite oder dritte Chemotherapie ist, können aufgenommen werden.
6. PD-L1 (DAKO 28-8 TPS) ≥1 %
7. Aktivitätsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
9. Die Patienten müssen zustimmen, eine gelagerte Tumorgewebeprobe oder eine frische Biopsieprobe für die grundlegende Biomarker-Gewebeanalyse einschließlich PD-L1-Färbung bereitzustellen. Patienten ohne Gewebe zur Aufbewahrung und ohne Tumorläsionen, für die Biopsien entnommen werden können, werden von der Studie ausgeschlossen.

10. Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, wie unten definiert. Die Proben müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats entnommen werden.

    [Hämatologie]

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
    • Blutplättchen ≥100.000/μl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l1 [Niere]
    • Kreatinin oder Kreatinin-Clearance gemessen oder berechnet2 (GFR kann anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN oder bei Patienten mit Kreatinin > 1,5 × ULN im Labor, ≥ 30 ml/min [Leber]
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit einer Gesamtbilirubinkonzentration > 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin < 3 × ULN und ALT < 3 × ULN)
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, für Personen mit Lebermetastasen) [Blutgerinnung]
    • Solange das international standardisierte Verhältnis (INR) oder die Prothrombinzeit (PT), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt, ist der Proband gerinnungshemmend du empfängst nicht

11. Patienten mit RECIST-messbarer Erkrankung, definiert als:

    Tumorläsionen mit einem Längsachsendurchmesser (LD) ≥ 1 cm auf axialen CT- oder MRT-Bildern (Rekonstruktionsintervall ≤ 5 mm) oder Lymphknoten ≥ 1,5 cm in der kurzen Achse auf CT (Rekonstruktionsintervall ≤ 5 mm)

12. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), eine Patientin mit einem negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats. Wenn das Ergebnis des Urintests nicht als positiv oder negativ bestätigt werden kann, sollte ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

    Eine Frau, die ihre Menarche begonnen hat und für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate keine Amenorrhö erreicht hat, ohne eine postmenopausale Erkrankung, eine andere identifizierte Ursache als die Menopause, und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat, gilt als Frau des gebärfähigen Potenzials.

13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des gesamten Verlaufs dieser Studie und bis zu 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine geeignete doppelte Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen in den Wechseljahren (über 45 Jahre, die seit mehr als 1 Jahr keine Menstruation mehr haben) und Frauen, die operativ unfruchtbar sind, sind von dieser Anforderung ausgenommen. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, solange dies der normale Lebensstil der Testperson und die bevorzugte Verhütungsmethode der Testperson ist.
14. Ein Patient, der bereit ist, an einer klinischen Studie gemäß den Richtlinien des jeweiligen Labors teilzunehmen, und der seine schriftliche Zustimmung über das Einverständniserklärungsformular erteilen kann.

Ausschlusskriterien:

1. Wenn die Krankheit für eine topische Therapie zum Zwecke der Heilung geeignet ist

2. Wenn bestätigt wird, dass eine andere bösartige Erkrankung vorliegt, die derzeit andauert oder innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv behandelt werden musste.

   HINWEIS: Personen mit kutanem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs), die eine potenziell kurative Behandlung erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen.

3. Patienten, die während der Studie voraussichtlich eine weitere antineoplastische Behandlung benötigen; Diese Behandlung umfasst systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer Palliativpflege), biologische Therapie oder Immuntherapie, die nicht im Protokoll angegeben ist.
4. Patienten mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder Meningitis-Karzinomen in der Vorgeschichte. Patienten mit asymptomatischen oder kontrollierten ZNS-Metastasen können geeignet sein.
5. Frühere Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Medikamenten oder Arzneimitteln, die direkt auf andere stimulierende oder co-inhibitorische T-Zell-Rezeptoren wirken (z. B. CTLA-4, OX40, CD137)
6. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Anwendung von Krankheitsmodulatoren, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva) benötigten. Eine Ersatztherapie (z. B. Ersatz von Thyroxin, Insulin oder physiologischen Kortikosteroiden aufgrund einer Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist zulässig, da sie nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen wird.
7. Patienten, die sich einer allogenen Organtransplantation oder einer allogenen Knochenmarktransplantation unterzogen haben
8. Nicht-PD-1/PD-L1/PD-L2, monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) (z. B. Bevacizumab, Cetuximab usw.) wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder länger als verabreicht 4 Wochen Patienten, die sich noch nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben (z. B. Grad 1 oder niedriger oder bis zum Ausgangswert), die auf Medikamente zurückzuführen sind, die vor einem bestimmten Zeitpunkt verabreicht wurden.

9. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung dieses Studienmedikaments eine systemische Chemotherapie einschließlich anderer Prüfpräparate erhalten haben oder die innerhalb von 2 Wochen eine gezielte niedermolekulare Therapie mit einer Halbwertszeit von weniger als 48 Stunden erhalten haben. Hinweis: Die Probanden müssen irgendwelche Nebenwirkungen gehabt haben Reaktionen, die durch eine vorherige Behandlung verursacht wurden, auf Grad 1 oder weniger oder die Ausgangswerte zurückgekehrt sind. Grad-2-Neuropathie und/oder Grad-2-Anämie können angemessen sein.

   Hinweis: Wenn sich ein Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss sich der Patient vor Beginn der Behandlung ausreichend von Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.

10. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn des Prüfpräparats eine Strahlentherapie erhalten haben. Die Probanden müssen sich von jeglicher strahlenbedingter Toxizität erholt haben.
11. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats Blutprodukte (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) transfundiert oder Kolonie-stimulierende Faktoren (einschließlich G-CSF, GM-CSF oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben
12. Patienten mit bilateraler Hydronephrose, die nicht durch Ureterstents oder perkutane Nierenfistelplastik gelindert werden kann.
13. Patienten mit schwerer (≥ Grad 3) Überempfindlichkeit gegen Nivolumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
14. Patienten mit (nicht infektiöser) interstitieller Pneumonie in der Vorgeschichte, die Steroide benötigen oder derzeit an einer interstitiellen Pneumonie leiden
15. Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die eine langfristige systemische Steroidtherapie erhalten (eine Dosis, die die gleiche Dosis von 10 mg Prednison pro Tag übersteigt) oder die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats eine andere immunsuppressive Behandlung erhalten haben
16. Patienten mit Risikofaktoren für Darmverschluss oder Darmperforation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, z. B. akute Divertikulitis, Furunkel und abdominale Karzinomatose)
17. Ein Patient, der derzeit an einer klinischen Studie für ein anderes Prüfpräparat teilnimmt oder in der Vergangenheit daran teilgenommen hat und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats eine klinische Prüfbehandlung erhalten oder ein Gerät für eine klinische Prüfung verwendet hat die in die Nachbeobachtungsphase der klinischen Studie eingetreten sind, können an dieser Studie teilnehmen, wenn seit der letzten Verabreichung des vorherigen Prüfpräparats mehr als 4 Wochen vergangen sind.

18. Instabile/fehlende Herzfunktion:

    • Symptomatische Ischämie
    • unkontrollierte oder klinisch signifikante abnorme Überleitung (z. B. ventrikuläre Tachykardie während einer antiarrhythmischen Therapie ist ausgeschlossen); Geeignet für AV-Block ersten Grades oder asymptomatisches LAFB/RBBB
    • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grade III - IV)
19. Patienten mit aktiver Infektion, die eine systemische Behandlung erfordern
20. Bestätigte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und/oder Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)/Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Hepatitis-C-Antikörper Bei positivem RNA-Test. Aktive Hepatitis C ist definiert als ein positives Hep-C-Ab-Ergebnis und ein quantitatives HCV-RNA-Ergebnis, das über der unteren Nachweisgrenze des Assays liegt.
21. Patienten mit aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte (TB, Bacillus Tuberculosis)
22. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Gürtelrose-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoffe. Injizierbare saisonale Grippeimpfstoffe sind im Allgemeinen akzeptabel, da es sich um Lebendimpfstoffe handelt, aber nasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind nicht zulässig, da es sich um attenuierte Lebendimpfstoffe handelt.
23. Wenn bestätigt wird, dass der Proband an einer psychischen Erkrankung oder Störung durch Drogenmissbrauch leidet, die seine/ihre Fähigkeit zur Zusammenarbeit mit den Anforderungen dieser Studie beeinträchtigen kann
24. Patienten mit implantierten elektronischen Geräten (z. Herzschrittmacher)
25. Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest im Urin (z. B. innerhalb von 72 Stunden) vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Wenn der Urintest weder positiv noch negativ ist, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
26. Schwangere oder stillende Patienten
27. Bedingungen oder Behandlungen jeglicher Art, die die Studienergebnisse wahrscheinlich verfälschen, die Teilnahme des Probanden während des gesamten Studienzeitraums beeinträchtigen oder für die die Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Probanden liegt; Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf Anomalien bei Labortests