Bewertung der Sicherheit von UF-KURE19-Zellen bei Non-Hodgkin-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
• Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes, CD19-positives Non-Hodgkin-Lymphom bei der letzten Biopsie und eine Krankheit haben, die nach 2 oder mehr Therapielinien rezidiviert oder gegenüber einer Chemotherapie refraktär ist (definiert als progressive Krankheit oder stabile Krankheit mit einer Dauer von ≤ 6 Monaten als bestes Ansprechen). zum letzten Chemotherapieschema); oder rezidivierende Erkrankung nach Ersttherapie, die aufgrund von Komorbiditäten oder Alter nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage kommt.
• Die Probanden müssen einen CD3% ≥ 40% der gesamten PBMCs aufweisen, die durch Durchflusszytometrie bestätigt wurden.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß Lugano Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma.
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie oder systemischer Therapie zur Behandlung von Malignität zum Zeitpunkt der Leukapherese.
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwertes.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel.
• Herzauswurffraktion von ≥45 % und kein Hinweis auf einen Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm bestimmt.
• Angemessene Lungenfunktion, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 (sofern nicht als Folge eines Lymphoms angesehen) und Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92 % in Raumluft. Wenn Lungenfunktionstests (PFTs) basierend auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes durchgeführt werden, sind Patienten mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 50 % des vorhergesagten und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert für Hämoglobin) von ≥ 40 % der Prognose sind förderfähig.
• Die Probanden (oder Erziehungsberechtigten) müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der UF-KURE19 CAR-T-Zelle Infusion. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (< 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie definiert: Bei gebärfähigen Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden zusammen ergeben eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Infusion von UF-KURE19 CAR-T-Zellen. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Infusion von UF-KURE19 CAR-T-Zellen abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine potenzielle embryonale oder fetale Exposition zu vermeiden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Wochen nach Einverständniserklärung
• Geschichte der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
• Aktives Zentralnervensystem oder meningeale Beteiligung durch Lymphom. Personen mit unbehandelten Hirnmetastasen/ZNS-Erkrankungen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten mit ZNS- oder meningealer Beteiligung in der Vorgeschichte müssen sich mindestens 90 Tage vor der Registrierung in einer dokumentierten Remission durch CSF-Bewertung und kontrastverstärkte MRT-Bildgebung befinden.
• Zweite aktive Malignität, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust).
• Zwischen der vorherigen Behandlung mit Prüfsubstanz(en) und der Leukapherese vergingen weniger als 28 Tage.
• Stauungsinsuffizienz Klasse IV der New York Heart Association.
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich instabiler Angina pectoris, klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder anderer ischämischer Ereignisse) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom in Verbindung stehende Krankheit.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen in Verbindung gebracht werden kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Nachweis einer Myelodysplasie oder einer zytogenetischen Anomalie, die auf eine Myelodysplasie hinweist, bei einer Knochenmarkbiopsie vor Therapiebeginn.
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen).
• Patienten mit klinisch relevanter ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte wie Epilepsie, Anfallsleiden, Parese, Aphasie, unkontrollierte zerebrovaskuläre Erkrankung, schwere Hirnverletzungen, Demenz und Parkinson-Krankheit.
• Probanden mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenanomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung (d. h. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) mit Bedarf an anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten als niedrig dosierten Steroiden [d.h. maximal 15 mg Prednisonäquivalent] innerhalb der letzten 6 Monate.
• Zirkulierende maligne B-Zellen im peripheren Blut, die zum Zeitpunkt der Aufnahme des Probanden durch ein vollständiges Blutbild nachgewiesen wurden.