Vyhodnoťte bezpečnost buněk UF-KURE19 u non-Hodgkinských lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 let nebo starší.
• Subjekty musí mít histologicky potvrzený, CD19 pozitivní, non-Hodgkinův lymfom při poslední biopsii a onemocnění, které je relabované po 2 nebo více liniích terapie nebo refrakterní na chemoterapii (definováno jako progresivní onemocnění nebo stabilní onemocnění trvající ≤ 6 měsíců, jako nejlepší odpověď na nejnovější režim chemoterapie); nebo recidivující onemocnění po počáteční terapii, které není způsobilé podstoupit transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) kvůli komorbiditám nebo věku.
• Subjekty musí mít CD3 % ≥ 40 % celkových PBMC potvrzených průtokovou cytometrií.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Alespoň jedna měřitelná léze podle Lugano Revised Response Criteria for Malignant Lymfom.
• Minimálně 2 týdny od předchozí radiační terapie nebo systémové terapie k léčbě malignity v době leukaferézy.
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu.
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min odhadnutá podle Cockcroftova - Gaultova vzorce.
• Srdeční ejekční frakce ≥ 45 % a bez známek perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem.
• Přiměřená plicní funkce, definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně (pokud není považována za sekundární k lymfomu) a saturace kyslíkem (SaO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti. Pokud se na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře provádějí testy funkce plic (PFT), pacienti s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 % předpokládané a difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigováno na hemoglobin) ≥ 40 % předpokládaných bude způsobilých.
• Subjekty (nebo zákonní zástupci) musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po UF-KURE19 CAR-T buňce infuze. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (< 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno: S partnerkami ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, která společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi buněk UF-KURE19 CAR-T. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. U těhotných partnerek musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během období léčby a nejméně 6 měsíců po infuzi buněk UF-KURE19 CAR-T, aby se předešlo potenciální expozici embrya nebo plodu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Autologní transplantace kmenových buněk do 6 týdnů od informovaného souhlasu
• Historie alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Aktivní postižení centrálního nervového systému nebo meningeálních lymfomů. Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním CNS budou z této klinické studie vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s anamnézou CNS nebo meningeálního postižení musí být v dokumentované remisi hodnocením CSF a kontrastním zobrazením MRI po dobu nejméně 90 dnů před registrací.
• Druhá aktivní malignita, jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa).
• Mezi předchozí léčbou zkoumanou látkou (látkami) a leukaferézou uplynulo méně než 28 dní.
• Městnavé srdeční selhání třídy IV podle New York Heart Association.
• Kardiovaskulární poruchy včetně nestabilní anginy pectoris, klinicky významných srdečních arytmií, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (včetně přechodné ischemické ataky nebo jiné ischemické příhody) během 6 měsíců před registrací.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky buňkami CAR-T, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Důkaz myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality svědčící pro myelodysplazii na jakékoli biopsii kostní dřeně před zahájením léčby.
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni).
• Pacienti s anamnézou klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvatové poruchy, paréza, afázie, nekontrolované cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba.
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, plicních abnormalit nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění (tj. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s potřebou systémových imunosupresivních léků jiných než nízké dávky steroidů [tj. maximálně 15 mg ekvivalentu prednisonu] během posledních 6 měsíců.
• Cirkulující maligní B buňky v periferní krvi detekované kompletním krevním obrazem v době zařazení subjektu.