Valutare la sicurezza delle cellule UF-KURE19 nei linfomi non Hodgkin

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
• I soggetti devono avere un linfoma non-Hodgkin confermato istologicamente, CD19 positivo alla biopsia più recente e malattia recidivata dopo 2 o più linee di terapia o refrattaria alla chemioterapia (definita come malattia progressiva o malattia stabile della durata di ≤6 mesi, come migliore risposta al più recente regime chemioterapico); o malattia recidivante dopo la terapia iniziale che non è idonea a ricevere il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) a causa di comorbilità o età.
• I soggetti devono avere un CD3% ≥ 40% dei PBMC totali confermati mediante citometria a flusso.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di risposta rivisti di Lugano per il linfoma maligno.
• Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia o terapia sistemica per il trattamento della neoplasia al momento della leucaferesi.
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale.
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min stimata dalla formula di Cockcroft - Gault.
• Frazione di eiezione cardiaca ≥45% e nessuna evidenza di versamento pericardico, come determinato da un ecocardiogramma.
• Funzionalità polmonare adeguata, definita come dispnea di grado ≤ 1 (a meno che non sia considerata secondaria a linfoma) e saturazione di ossigeno (SaO2) ≥ 92% in aria ambiente. Se i test di funzionalità polmonare (PFT) vengono eseguiti sulla base del giudizio clinico del medico curante, i pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta per l'emoglobina) di ≥ 40% del previsto sarà idoneo.
• I soggetti (o tutori legali) devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo la cellula CAR-T UF-KURE19 infusione. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (< 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e accordo all'astensione dalla donazione di sperma, come definito: con partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T UF-KURE19. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Con le partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T UF-KURE19 per evitare una potenziale esposizione embrionale o fetale. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• Trapianto autologo di cellule staminali entro 6 settimane dal consenso informato
• Storia del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
• Sistema nervoso centrale attivo o coinvolgimento meningeo da linfoma. I soggetti con metastasi cerebrali/malattie del SNC non trattate saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. I pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo devono essere in una remissione documentata mediante valutazione del liquido cerebrospinale e imaging MRI con mezzo di contrasto per almeno 90 giorni prima della registrazione.
• Secondo tumore maligno attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, seno).
• Sono trascorsi meno di 28 giorni tra il precedente trattamento con uno o più agenti sperimentali e la leucaferesi.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe IV della New York Heart Association.
• Disturbi cardiovascolari tra cui angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente significative, infarto del miocardio o ictus (incluso attacco ischemico transitorio o altro evento ischemico) entro 6 mesi prima della registrazione.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata al potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule CAR-T, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Evidenza di mielodisplasia o anomalia citogenetica indicativa di mielodisplasia su qualsiasi biopsia del midollo osseo prima dell'inizio della terapia.
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. (Saranno esclusi i pazienti positivi alla PCR).
• Pazienti con anamnesi di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, disturbi convulsivi, paresi, afasia, malattia cerebrovascolare incontrollata, gravi lesioni cerebrali, demenza e morbo di Parkinson.
• Soggetti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di malattia autoimmune attiva (es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con necessità di farmaci immunosoppressori sistemici diversi dagli steroidi a basso dosaggio [es. massimo di 15 mg di prednisone equivalente] negli ultimi 6 mesi.
• Cellule B maligne circolanti nel sangue periferico rilevate dall'emocromo completo al momento dell'arruolamento del soggetto.