Évaluer la sécurité des cellules UF-KURE19 dans les lymphomes non hodgkiniens

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.
• - Les sujets doivent avoir un lymphome non hodgkinien CD19 positif confirmé histologiquement lors de la biopsie la plus récente et une maladie en rechute après 2 lignes de traitement ou plus ou réfractaire à la chimiothérapie (définie comme une maladie évolutive ou une maladie stable d'une durée ≤ 6 mois, comme meilleure réponse au schéma de chimiothérapie le plus récent) ; ou une maladie en rechute après un traitement initial qui n'est pas éligible pour recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en raison de comorbidités ou de l'âge.
• Les sujets doivent avoir un CD3% ≥ 40% des PBMC totaux confirmés par cytométrie en flux.
• Statut de performance ECOG ≤ 2
• Au moins une lésion mesurable selon les critères de réponse révisés de Lugano pour le lymphome malin.
• Minimum de 2 semaines depuis une radiothérapie ou une thérapie systémique antérieure pour traiter une tumeur maligne au moment de la leucaphérèse.
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min estimée par la formule de Cockcroft - Gault.
• Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 % et aucun signe d'épanchement péricardique, tel que déterminé par un échocardiogramme.
• Fonction pulmonaire adéquate, définie comme une dyspnée ≤ Grade 1 (sauf si elle est considérée comme secondaire à un lymphome) et une saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92 % à l'air ambiant. Si des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont effectués sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les patients avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≥ 50 % de la capacité de diffusion prévue et de monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée pour l'hémoglobine) de ≥ 40 % des prévisions seront éligibles.
• Les sujets (ou tuteurs légaux) doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la cellule UF-KURE19 CAR-T infusion. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (< 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Pour les hommes : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives, et accord pour s'abstenir de donner du sperme, tel que défini : avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui entraînent ensemble un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la perfusion de cellules UF-KURE19 CAR-T. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la perfusion de cellules UF-KURE19 CAR-T pour éviter une éventuelle exposition embryonnaire ou fœtale. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

• Autogreffe de cellules souches dans les 6 semaines suivant le consentement éclairé
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Système nerveux central actif ou atteinte méningée par un lymphome. Les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées/une maladie du SNC seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou des méninges doivent être en rémission documentée par évaluation du LCR et imagerie IRM avec contraste pendant au moins 90 jours avant l'enregistrement.
• Deuxième tumeur maligne active, autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein).
• Moins de 28 jours se sont écoulés entre le traitement antérieur avec un ou des agents expérimentaux et la leucaphérèse.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe IV de la New York Heart Association.
• Troubles cardiovasculaires, y compris angine de poitrine instable, arythmies cardiaques cliniquement significatives, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire ou autre événement ischémique) dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie cellulaire CAR-T peut être associée à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par des cellules CAR-T, l'allaitement doit être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Preuve de myélodysplasie ou d'anomalie cytogénétique indiquant une myélodysplasie sur toute biopsie de la moelle osseuse avant le début du traitement.
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. (Les patients positifs à la PCR seront exclus).
• Patients ayant des antécédents de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les troubles épileptiques, la parésie, l'aphasie, les maladies cérébrovasculaires non contrôlées, les lésions cérébrales graves, la démence et la maladie de Parkinson.
• Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des anomalies pulmonaires ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents de maladie auto-immune active (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) nécessitant des médicaments immunosuppresseurs systémiques autres que des stéroïdes à faible dose [c.-à-d. maximum de 15 mg équivalent prednisone] au cours des 6 derniers mois.
• Cellules B malignes circulantes dans le sang périphérique détectées par numération globulaire complète au moment de l'inscription du sujet.