Eine Studie zur Bewertung von APG-115 als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit APG-2575 bei Patienten mit T-PLL

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre alt
2. Patienten mit rezidivierter/refraktärer T-PLL, die eine aktive Erkrankung haben und mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben
3. Die Patienten dürfen 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit APG-115 und/oder APG-2575 keine Chemotherapie oder Antikörpertherapie erhalten haben. Allerdings können Patienten mit einer schnell proliferativen Erkrankung Hydroxyurea oder Decadron bis 24 Stunden vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll erhalten.
4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mm˄3; Hämoglobin ≥ 60 g/L; Thrombozytenzahl ≥ 30.000/mm˄3
5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern kein Zusammenhang mit leukämischer Beteiligung besteht
6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 × ULN, sofern nicht im Zusammenhang mit einer leukämischen Beteiligung
7. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min; bestimmt durch Urinsammlung für die 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder durch die Cockcroft-Gault-Formel
8. Erfordern, dass Labor-TLS-Parameter innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegen und klinische TLS-Parameter nicht höher als Grad 2 zu Studienbeginn sind, mit oder ohne TLS-Behandlung, vor Beginn der Studienbehandlung.
9. Bekannte kardiale Ejektionsfraktion von ≥ 45 % innerhalb der letzten 3 Monate, keine Notwendigkeit, das Screening erneut durchzuführen, wenn dies in medizinischen Dokumenten festgestellt werden kann
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
11. Hat keine anderen Malignome als T-PLL, die: 1) derzeit systemische Therapien erfordern; 2) zuvor nicht mit kurativer Absicht behandelt wurden (es sei denn, die bösartige Erkrankung befindet sich nach Ermessen des behandelnden Arztes in stabiler Remission); 3) oder entwickelte Anzeichen einer Progression nach kurativer Behandlung
12. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist innerhalb von 1 Woche für alle Frauen im gebärfähigen Alter vor der Aufnahme in diese Studie erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen.
13. Der Patient muss in der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu verstehen und eine Einverständniserklärung unterzeichnet zu haben. Vor der Aufnahme in das Protokoll ist eine unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten oder seines/ihres gesetzlich bevollmächtigten Vertreters erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive unkontrollierte Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienvoraussetzungen.
2. Patient mit dokumentierter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Therapieprogramms.
3. Patient, der zuvor mit einem murinen Double Minute 2 (MDM2)-Inhibitor behandelt wurde.
4. Bekannte aktive, unkontrollierte Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS).
5. Die Patienten benötigen eine Graft-versus-Host-Therapie oder eine fortgesetzte Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva (Calcineurin-Inhibitoren innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments).
6. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
7. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), die eine Behandlung erfordert oder bei der das Risiko einer HBV-Reaktivierung besteht. Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und HCV-Ribonukleinsäure (RNA) dürfen beim Testen nicht nachweisbar sein. Ein Risiko für eine HBV-Reaktivierung ist definiert als positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder positiv für Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper. Frühere Testergebnisse, die im Rahmen der Standardbehandlung erhalten wurden und bestätigen, dass ein Proband immun ist und kein Reaktivierungsrisiko besteht (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ, Oberflächenantikörper-positiv) können für Zwecke der Eignung verwendet werden, und die Tests müssen nicht wiederholt werden . Probanden mit vorherigen positiven serologischen Ergebnissen müssen negative Polymerase-Kettenreaktionsergebnisse aufweisen. Probanden, deren Immunstatus unbekannt oder ungewiss ist, müssen vor der Aufnahme Ergebnisse vorlegen, die den Immunstatus bestätigen.
8. Patienten mit COVID-19, die mit einem positiven Abstrich getestet wurden.
9. Nichterholung (Grad > 1) (außer Alopezie und Pigmentierung) von einer vorherigen Behandlung (einschließlich Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, experimentelle Wirkstoffe, Bestrahlung oder Operation)
10. Signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich des korrigierten QT-Intervalls (Fridericia) (QTcF) > 470 ms
11. Patienten mit Zuständen oder Krankheiten, die nach Ansicht der Prüfärzte oder des medizinischen Monitors die Patientensicherheit gefährden oder die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des/der Studienmedikamente(s) beeinträchtigen würden.
12. Patienten, die starke CYP2C8-Hemmer oder mittelstarke oder starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren innerhalb einer Auswaschphase von 14 Tagen oder 7 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung von Studienmedikamenten angewendet haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.