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- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03195699
Oraler STAT3-Inhibitor, TTI-101, bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs
8. April 2024 aktualisiert von: Tvardi Therapeutics, Incorporated
Phase-I-Studie mit TTI-101, einem oralen Inhibitor des Signaltransduktors und Aktivators der Transkription (STAT) 3, bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs
Viele Patienten haben Krebserkrankungen, die eine erhöhte Aktivität eines Proteins namens STAT3 aufweisen, das entscheidend zur Entwicklung und zum Wachstum ihres Krebses beiträgt.
Trotz unseres Wissens um die Bedeutung von STAT3 für Krebs haben Wissenschaftler und Ärzte kein Medikament entwickelt, das darauf abzielt und das Patienten einnehmen können, um ihren Krebs wirksamer zu behandeln als die derzeit verfügbaren Behandlungen.
Tvardi Therapeutics, Incorporated hat eine Verbindung, TTI-101, entwickelt, die oral verabreicht werden kann und als direkter Inhibitor von STAT3 wirkt.
Die Verabreichung von TTI-101 an Mäuse zeigte, dass es das Wachstum von Brust-, Kopf- und Halskrebs, Lunge und Leber blockierte und sicher war, wenn es Mäusen, Ratten und Hunden in hohen Dosen verabreicht wurde.
In diesem Antrag schlägt Tvardi vor, TTI-101 für die Behandlung von soliden Tumoren mit schlechter Prognose weiterzuentwickeln.
Die Forscher werden bestimmen, wie sicher es bei der Verabreichung an Krebspatienten ist, ob Krebspatienten eine angemessene Dosis verabreicht werden kann, die STAT3 in ihrem Krebs blockiert, und ob die Behandlung mit TTI-101 zu einem verringerten Wachstum ihres Krebses führt .
Studienübersicht
Status
Aktiv, nicht rekrutierend
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) ist ein Mitglied einer Familie von sieben eng verwandten Proteinen, die für die Übertragung von Peptidhormonsignalen von der extrazellulären Oberfläche von Zellen zum Zellkern verantwortlich sind.
STAT3 ist ein Hauptregulator der meisten Schlüsselkennzeichen und Wegbereiter von Krebs, einschließlich Zellproliferation, Resistenz gegen Apoptose, Metastasierung, Immunevasion, Tumorangiogenese, epithelialer mesenchymaler Übergang (EMT), Reaktion auf DNA-Schäden und der Warburg-Effekt.
STAT3 ist auch ein wichtiger Mediator der Onkogenabhängigkeit und unterstützt die Selbsterneuerung tumorinitiierender Krebsstammzellen, die zur Krebsentstehung, Krebserhaltung und zum Rückfall bei verschiedenen Tumorarten beitragen.
Die STAT3-Aktivität ist bei ca. 50 % aller Krebsarten erhöht, entweder aufgrund natürlich vorkommender STAT3-Mutationen, wie sie bei menschlichen entzündlichen hepatozellulären Adenomen und großer granulärer lymphatischer Leukämie nachgewiesen wurden, oder häufiger als Ergebnis der Aktivierung von Signalmolekülen, die STAT3 vorgeschaltet sind , einschließlich Rezeptortyrosinkinasen (RTK; z.B.
epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor, EGFR), Tyrosinkinase-assoziierte Rezeptoren (z. B. die Familie der IL-6-Zytokinrezeptoren oder G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, GPCR) und Src-Kinasen (z. B.
Src, Lck, Hck, Lyn, Fyn oder Fgr).
Daher ist STAT3 ein attraktives Ziel für die Arzneimittelentwicklung zur Behandlung vieler Krebsarten, darunter Brustkrebs, Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC), nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), hepatozelluläres Karzinom (HCC), Darmkrebs (CRC). ), Adenokarzinom des Magens und Melanom.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Geschätzt)
60
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio, Texas, Vereinigte Staaten, 78229
- Mays Cancer Center at University of Texas Health Science Center SA
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Beschreibung
Einschlusskriterien
Alle der folgenden Einschlusskriterien müssen für die Förderfähigkeit erfüllt sein:
- Alter ≥18 Jahre;
- Für Patienten mit soliden Tumoren (nicht inoperables HCC): Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose von lokal fortgeschrittenen, inoperablen, metastasierten und/oder behandlungsresistenten soliden Tumoren, für die es keine verfügbaren Therapien mit klinischem Nutzen gibt;
- Für Patienten mit nicht resezierbarem HCC: Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, inoperablen, nicht resezierbaren HCC, bei denen die erste und zweite Therapielinie fehlgeschlagen sind und Child-Pugh A ist oder über die zweite Linie hinausgeht, wenn der Leistungsstatus erhalten bleibt und Child-Pugh A ist .
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-1;
- Hämoglobin ≥9,0 g/dl, Neutrophilenzahl ≥1,0 x 109/l, Blutplättchen ≥75 x 109/l;
- Angemessene Nierenfunktionsfähigkeit, berechnet anhand einer Kreatinin-Clearance >40 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel;
- Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN und Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x ULN. Bei Patienten mit Leberbeteiligung AST/ALT < 5 x ULN; Bei Patienten mit Leberbeteiligung AST/ALT < 5 x ULN;
- Messbare Erkrankung anhand klinisch angemessener Kriterien für die Art der Malignität, RECIST v 1.1 für solide Tumore;
- Negativer Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch für Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als: weibliche Probanden nach der Pubertät, es sei denn, sie waren seit mindestens zwei Jahren postmenopausal, sind chirurgisch steril oder sexuell inaktiv und werden dies für den Verlauf der Studie bleiben;
- Bereitschaft, Schwangerschaft und Stillzeit zu vermeiden, beginnend zwei Wochen vor der ersten TTI-101-Dosis und endend drei Monate nach der letzten Versuchsbehandlung. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen nach Ermessen des Prüfarztes eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, wie z Monate nach der letzten Dosis der Studie; und
- Fähigkeit, das Einwilligungsformular zu lesen und zu verstehen, sowie Bereitschaft und Fähigkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und das Verständnis der Studie zu demonstrieren, bevor sie sich irgendwelchen Studienaktivitäten unterziehen.
Ausschlusskriterien
Probanden sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:
Bisherige Therapie mit:
- Standardtherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder jede andere Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Eliminationshalbwertszeiten für nicht-zytotoxische Arzneimittel, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von Tag 1 der Studienmedikamentenbehandlung (6 Wochen für Nitroharnstoffe oder Mitomycin) ;
- Jeder Prüfwirkstoff innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 der Behandlung mit dem Studienmedikament oder 5 Halbwertszeiten für eine niedermolekulare/zielgerichtete Therapie;
- Umfangreiche vorherige Strahlentherapie bei mehr als 30 % der Knochenmarkreserven oder vorherige Knochenmark-/Stammzelltransplantation innerhalb von 5 Jahren nach Einschreibung; Andauernde Toxizität (außer Alopezie) aufgrund einer vorherigen Therapie, es sei denn, die Rückkehr zum Ausgangswert oder Grad 1 oder weniger;
- Größerer chirurgischer Eingriff oder Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen ab Tag 1 der ersten Dosis von TTI-101;
- Signifikant eingeschränkte Herzfunktion wie instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneintritt; Anzeichen eines Perikardergusses, schwerer Arrhythmie (einschließlich QTc-Verlängerung von > 470 ms und/oder Schrittmacher) oder frühere Diagnose eines angeborenen langen QT-Syndroms oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % im Screening-Echokardiogramm;
- Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßunfalls oder Schlaganfalls innerhalb der letzten 2 Jahre;
- Unkontrollierter Bluthochdruck (>160/100 mmHg);
- Vorgeschichte von allergischen Reaktionen 3. oder 4. Grades, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie TTI-101 (Hydroxyl-Naphthalin-Sulfonamide) zurückzuführen sind;
- Bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (es sei denn, dies wurde durch bildgebende Untersuchungen des Gehirns für mindestens 1 Monat ohne Anzeichen eines Hirnödems stabil und ohne Bedarf an Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva);
- Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können;
- Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV);
- Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, es sei denn, es wird eine Viruslast von < 100 IE/ml bei stabilen Dosen einer antiviralen Therapie gescreent. Hinweis: Probanden mit chronischer HCV-Infektion dürfen an der Studie teilnehmen, haben jedoch keine definierte maximale Viruslastanforderung für den Studieneintritt;
- Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit;
- Schwangere oder stillende Frauen;
- Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Versuchsbehandlung durch den Probanden, die Sicherheit des einzelnen Probanden oder das Ergebnis der Studie beeinträchtigen könnte;
- Vorherige Behandlung der aktuellen Malignität mit einem STAT-Hemmer.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Dosiseskalationsstudie
Die Teilnehmer erhalten bis zu 4 Dosisstufen von TTI-101, um RP2D zu bestimmen
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Orale Tablette
Orale Kapsel
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Experimental: Dosiserweiterungsstudie
Die Aufnahme in die Dosiserweiterung kann mit Genehmigung des Sicherheitsüberprüfungsausschusses beginnen.
Die Teilnehmer werden am RP2D von TTI-101 eingeschrieben und behandelt
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Orale Tablette
Orale Kapsel
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Experimental: Studie zu Lebensmitteleffekten
Die Teilnehmer werden am RP2D mit TTI-101 unter nüchternen und ernährten Bedingungen behandelt, um die Bioverfügbarkeit von TTI-101 zu bewerten und die besten Bedingungen für die Einnahme des Studienmedikaments zu bestimmen
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Orale Tablette
Orale Kapsel
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Experimental: Dosiserweiterung, Cross-Over-Studie
Den Teilnehmern werden verschiedene Formulierungen von TTI-101 verabreicht, um die Bioverfügbarkeit zu vergleichen.
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Orale Tablette
Orale Kapsel
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Maximal tolerierte Dosis von TTI-101
Zeitfenster: 28 Tage
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Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD), der dosisbegrenzenden Toxizitäten und der Verträglichkeit von oral verabreichtem TTI-101 bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und anderen soliden Tumoren.
Die dosislimitierende Toxizität ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder höher (unter Verwendung von CTCAE v5.0) innerhalb des ersten Behandlungszyklus (28 Tage).
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28 Tage
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Pharmakokinetik - Cmax
Zeitfenster: 18 Monate
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Cmax(obs) wird durch direkte Untersuchung der Plasma-Medikamentenkonzentration gegen die Datenpunktwerte der Zeit bestimmt.
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18 Monate
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Pharmakokinetik - Tmax
Zeitfenster: 18 Monate
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Tmax(obs) wird auch durch direkte Untersuchung der Plasma-Medikamentenkonzentration gegen die Datenpunktwerte der Zeit bestimmt.
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18 Monate
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Pharmakokinetik - AUC(0-t)
Zeitfenster: 18 Monate
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Die AUC(0-t) (wobei t = der Zeitpunkt für die letzte Probe im pharmakokinetischen Profil, in der ein quantifizierbares Medikament nachgewiesen wurde) wird anhand einer linearen oder linear/logarithmischen Trapezberechnung geschätzt.
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18 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Pharmakodynamik von TTI-101 bei Patienten
Zeitfenster: 18 Monate
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Die vor und vor und nach dem Erhalt von TTI-101 gemessenen pY-STAT3-Spiegel werden gemessen.
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18 Monate
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Vollständiges Ansprechen (CR) – Zielläsionen
Zeitfenster: 18 Monate
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Vollständiges Ansprechen (CR): Verschwinden aller Zielläsionen.
Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.
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18 Monate
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Partielles Ansprechen (PR) – Zielläsionen
Zeitfenster: 18 Monate
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Partielles Ansprechen (PR): Mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Ausgangssummendurchmesser als Referenz genommen werden.
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18 Monate
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Progressive Erkrankung (PD) – Zielläsionen
Zeitfenster: 18 Monate
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Fortschreitende Erkrankung (PD): Mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein, wenn diese die kleinste in der Studie ist).
Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen.
(Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen).
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18 Monate
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Stable Disease (SD) – Zielläsionen
Zeitfenster: 18 Monate
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Stabile Erkrankung (SD): Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, wobei die kleinsten Summendurchmesser während der Studie als Referenz verwendet werden.
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18 Monate
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Vollständiges Ansprechen (CR) – Nicht-Zielläsionen
Zeitfenster: 18 Monate
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Complete Response (CR): Verschwinden aller Nicht-Zielläsionen und Normalisierung des Tumormarkerspiegels.
Alle Lymphknoten müssen nicht pathologisch groß sein (<10 mm kurze Achse).
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18 Monate
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Non-CR/Non-PD – Nicht-Zielläsionen
Zeitfenster: 6 Monate
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Non-CR/Non-PD: Persistenz einer oder mehrerer Nicht-Zielläsionen und/oder Beibehaltung des Tumormarkerspiegels über den normalen Grenzen.
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6 Monate
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Progressive Erkrankung (PD) – Nicht-Zielläsionen
Zeitfenster: 18 Monate
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Progressive Erkrankung (PD): Eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen.
(Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen).
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18 Monate
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Beste Gesamtreaktion
Zeitfenster: 18 Monate
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Das beste Gesamtansprechen ist das beste Ansprechen, das vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung aufgezeichnet wurde, unter Berücksichtigung aller Anforderungen für eine Bestätigung.
Die Zuordnung des besten Gesamtansprechens des Patienten hängt von den Befunden sowohl der Ziel- als auch der Nicht-Zielerkrankung ab und berücksichtigt auch das Auftreten neuer Läsionen.
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18 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Untersuchen Sie den Zusammenhang zwischen Biomarkern und Antitumor-Wirksamkeit und Überlebensergebnissen basierend auf RECIST 1.1 für uHCC-Patienten.
Zeitfenster: 18 Monate
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Bewerten Sie den Zusammenhang zwischen STAT3-Hemmung, Fibrose (falls zutreffend), Antitumoraktivität und Überlebensergebnissen nach Erhalt von TTI-101.
Die Immunüberwachung von Gewebe und Blut basiert auf 2 Biopsien.
Assoziation zwischen Biomarkern, einschließlich pY-STAT3-, PD1- und PD-L1-Proteinexpression durch IHC, Genexpressionsprofilierung und Antitumorwirksamkeit und Überlebensergebnis von TTI-101, basierend auf RECIST 1.1.
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18 Monate
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Bewerten Sie die Wirkung von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit
Zeitfenster: 18 Monate
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Bewerten Sie die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von TTI-101 in der Phase der Dosisexpansion
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18 Monate
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Bewerten Sie die Bioverfügbarkeit zwischen verschiedenen Formulierungen von TTI-101
Zeitfenster: 18 Monate
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Bewerten Sie die Bioverfügbarkeit zwischen verschiedenen Formulierungen von TTI-101 in der Dosisexpansionsphase
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18 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Apostolia Tsimberidou, MD, PhD, The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
15. November 2017
Primärer Abschluss (Geschätzt)
1. Dezember 2024
Studienabschluss (Geschätzt)
1. Dezember 2024
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
9. Juni 2017
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
19. Juni 2017
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
22. Juni 2017
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
10. April 2024
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
8. April 2024
Zuletzt verifiziert
1. April 2024
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
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- Neubildungen nach histologischem Typ
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- Adenokarzinom
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- Neubildungen
- Karzinom, hepatozellulär
- Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals
- Lebertumoren
Andere Studien-ID-Nummern
- SM_CP2016-0842
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
NEIN
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
Klinische Studien zur TTI-101
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