Lymphatische MR-Bildgebung bei idiopathischer intrakranieller Hypertonie (LYMPHIMAGIIH)

Flüssigkeitsansammlungen bei idiopathischer intrakranieller Hypertonie (IIH) (Lenck, Neurology 2018) treten bevorzugt an den bei Mäusen beschriebenen „Hot Spots“ des duralen Lymphsystems auf (Ahn, Nature 2019; Ma, Nat Commun 2017; Louveau, Nat Neurosci. 2018). Während die pathophysiologischen Mechanismen der IIH noch unbekannt sind, sind durale Venenstenosen konstant und die endovaskuläre Behandlung durch Stenting ermöglicht in den meisten Fällen eine Senkung des intrakraniellen Drucks, was auf eine entscheidende Rolle dieser Stenosen im pathologischen Prozess der IIH hindeutet. Die Ursache der duralen venösen Sinusstenosen ist jedoch noch unbekannt. IIH entspricht einem paradigmatischen Modell einer neurologischen Störung, die eine vaskuläre und Flüssigkeitsdysfunktion assoziiert, da ein erhöhter Hirndruck und eine Stenose der duralen venösen Nebenhöhlen in ständigem Zusammenhang stehen. Durale venöse Stenosen befinden sich bei Mäusen an der Verbindung zwischen Sinus transversus und Sinus sigmoideus, einem lymphatischen Wiederaufnahmepunkt oder „Hot Spot“. Der pathologische Prozess, der zum fortschreitenden Verschluss der Vene führt, scheint direkt die Wand des Duralsinus und erst sekundär dessen Lumen zu betreffen (Lenck, Neurology 2018; Lenck, AJNR 2021; Lenck, Neurosurgery 2017; Kedra, JNNP 2021). Eine beeinträchtigte lymphatische Wiederaufnahme könnte ebenfalls zu dieser Pathologie beitragen, wie dies durch die Ansammlung von Flüssigkeit auf der Ebene der Lamina cribrosa oder in der Meckel-Höhle nahegelegt wird. Somit deutet die Assoziation zwischen zerebraler venöser Abflussobstruktion und Liquorakkumulation in der Dura mater an den Hotspots des lymphatischen Systems auf eine Beeinträchtigung des duralen lymphatischen Systems und der veno-lymphatischen Beziehungen bei IIH hin.

Seit 2017 und der ersten MRT-Demonstration der duralen Lymphgefäße beim Menschen durch Absinta (Absinta, Elife. 2017) wurden VWI-Techniken (Vessel Wall Imaging) in Bezug auf die Auflösung erheblich verbessert, was eine Analyse der zerebralen Gefäßwand ermöglicht (Xie et al. MagnReson Med. 2016). Diese Techniken wurden hauptsächlich im Zusammenhang mit Arterienwandanomalien entwickelt, wurden jedoch nie auf die Untersuchung der duralen Venenwand und ihrer Lymphgefäße angewendet. Die 3D T1 SPACE (Variable Flip Angle Turbo Spin Echo) - DANTE (Delay Alternating with Nutation for Tailored Excitation)-Sequenz wurde kürzlich entwickelt und ermöglicht eine verbesserte Unterdrückung des intravaskulären Signals und folglich eine Verbesserung der Auflösung der Gefäßwandbildgebung ( Xieet al. MagnReson Med. 2016). In Zusammenarbeit mit Siemens hat unser Team diese fortschrittliche VWI-Technik weiterentwickelt und verbessert und eine translationale Vergleichsstudie durchgeführt, in der das durale lymphatische Netzwerk zwischen Menschen und Mäusen verglichen wurde, um die vorläufigen Ergebnisse zu validieren (Jacob, J. Exp. Med 2022). Diese Studie ermöglichte es, das gesamte durale lymphatische Netzwerk mit hoher Auflösung und in drei Dimensionen sowie seine Verbindungen mit den zervikalen Lymphknoten beim Menschen zu charakterisieren. Darüber hinaus wiesen die Forscher zunächst das Vorhandensein eines ventralen lymphatischen Netzwerks um den Sinus cavernosus herum nach. Unsere Ergebnisse scheinen früheren radiologischen Protokollen zur qualitativen und großflächigen Analyse des Parasinus und seiner Lymphgefäße überlegen zu sein. Die Bildverarbeitung durch eine spezielle Segmentierungssoftware (3D-Slicer) ermöglicht eine dreidimensionale Rekonstruktion des veno-lymphatischen Netzwerks beim Menschen, aber auch seine quantitative Analyse. Dies stellt einen wichtigen wissenschaftlichen Durchbruch dar, der objektive Vergleiche dieser Netzwerke zwischen Pathologien ermöglicht.

IIH ist eine immer noch mysteriöse und kaum bekannte Einheit an den Grenzen der Neurologie, Neurochirurgie und Augenheilkunde. Sie betrifft junge Frauen im gebärfähigen Alter und kann zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Kopfschmerzen, Sehbehinderungen oder sogar Blindheit führen. Alle verfügbaren Behandlungen (Acetazolamid, Liquorableitung, venöser Stent) wirken auf die Symptome der Krankheit, zielen jedoch nicht auf ihre Ursache ab. Ihre Wirksamkeit ist begrenzt, sie sind invasiv und mit erheblichen Risiken und Nebenwirkungen verbunden. Wirksamere und weniger invasive Therapien, die direkt an der biologischen Ursache der IIH ansetzen, stellen daher eine große medizinische Herausforderung dar.

Voraussetzung für die Erwägung eines solchen Ansatzes ist jedoch das Verständnis der pathophysiologischen Grundlagen der IIH. Unser Projekt kombiniert innovative experimentelle Ansätze in der Chirurgie und Bildgebung an Mausmodellen mit der zuvor beschriebenen Entwicklung der lymphatischen Bildgebung beim Menschen bei Patienten mit IIH und Kontrollen. Das ultimative Ziel unserer Forschung ist es, therapeutische Wege mit realistischem Potenzial zu eröffnen, um die Prognose von Patienten mit IIH zu verbessern.

In diese Studie werden die Forscher 20 Patientinnen mit IIH und 20 weibliche gesunde Probanden im Alter zwischen 20 und 40 Jahren aufnehmen.

Unser Hauptziel ist es, die Anatomie des duralen lymphatischen Netzwerks bei Patienten mit IIH im Vergleich zu gesunden Probanden zu vergleichen.

Unsere sekundären Ziele sind:

• Charakterisierung in hochauflösender VWI-Bildgebung duraler venöser Sinusstenosen bei IIH
• Morphometrische Untersuchung des zervikalen lymphatischen Netzwerks bei Patienten mit IIH im Vergleich zu gesunden Probanden.
• Vergleich des Volumens der verschiedenen Kompartimente des Schädels zwischen Patienten mit IIH und gesunden Probanden (zerebrales Volumen, intraventrikuläres Liquorvolumen (Seitenventrikel), intradurales venöses Volumen)