Inhaliertes Sirolimus bei Empfängern von Lungentransplantaten mit Bronchiolitis-obliterans-Syndrom. (INSPO-BOS)

Einschlusskriterien:

• Alter > 18 Jahre
• Empfänger eines doppelten Lungen-Allotransplantats mindestens 12 Monate vor Studienbeginn

• Probanden mit klinisch diagnostiziertem CLAD-BOS-Phänotyp (alle 3 erforderlich)

  • BOS definiert als Screening-FEV1 zwischen 85 und 51 % des Ausgangswerts, definiert durch die beiden höchsten FEV1-Messwerte im Abstand von mindestens 3 Wochen.
  • Diagnose innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch.
  • Der FEV1-Rückgang ist anhaltend, d. h. er ist definiert als ein Rückgang, der über mehr als 30 Tage anhält.
• Erhält derzeit eine Standard-Immunsuppression. Dies ist definiert als eine Kombination aus drei Medikamenten, darunter Prednison, Mycophenolat oder Azathioprin und Tacrolimus oder Cyclosporin. Die Dosierung sollte vor dem Screening 4 Wochen lang stabil sein.
• Keine orale Sirolimus- oder Everolimus-Behandlung für mindestens 4 Wochen vor dem Screening, basierend auf der Halbwertszeit und dem Abklingen der Gewebeeffekte
• Stabil genug, um eine routinemäßige Bronchoskopie nach der Transplantation mit BAL und bei Bedarf eine Biopsie zu ermöglichen
• Kann die Zwecke und Risiken der Studie verstehen
• Schriftliche Einverständniserklärung (und gegebenenfalls Zustimmung) des Probanden oder seines gesetzlichen Vertreters sowie Fähigkeit des Probanden, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen, wenn sie sexuell aktiv sind, einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der Studie und für 90 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung zustimmen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung weder stillen noch Eizellen spenden
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach Beendigung der Verwendung des Prüfpräparats ein Kondom zu verwenden
• Männliche Teilnehmer müssen während der Dauer der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten

Ausschlusskriterien:

• Schwanger, stillend oder nicht bereit, während der Teilnahme an der Studie Verhütungsmittel anzuwenden.
• Vorliegen eines Zustands oder einer Anomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Qualität der Daten gefährden würde.
• Patienten mit erneuter Transplantation oder derzeit zur erneuten Transplantation gelisteten Patienten
• Patienten mit bestätigten anderen Ursachen für den Verlust der Lungenfunktion, wie z. B. akute Infektion, akute Abstoßung, restriktives Allograft-Syndrom (CLAD – RAS-Phänotyp, siehe protokollspezifische Definition) usw.
• Patienten mit akuter Antikörper-vermittelter Abstoßung beim Screening. In diesem Zusammenhang sind klinisch stabile Patienten (nach Einschätzung des Prüfarztes) mit nachweisbaren Spiegeln spenderspezifischer Antikörper (DSA) beim Screening-Besuch für die Studie geeignet
• Aktive akute bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die in den letzten 4 Wochen vor dem Screening-Besuch nicht erfolgreich abgeklungen ist. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit chronischer Infektion oder Kolonisierung, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch stabil sind.
• Mechanische Beatmung innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung
• Der Patient hat bei der Untersuchung eine Grundsauerstoffsättigung im Ruhezustand von < 89 % bei Raumluft oder bei der Verwendung von zusätzlichem Ruhesauerstoff
• Hinweise auf eine funktionelle Atemwegsstenose (d. h. Bronchomalazie/Tracheomalazie, Atemwegsstents oder Atemwege, die eine Ballondilatation erfordern, um die Durchgängigkeit aufrechtzuerhalten), die nach der Erstdiagnose von BOS einsetzt und beim Screening und/oder beim Basisbesuch andauert
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sirolimus oder Everolimus
• Derzeit in einer weiteren Prüfstudie zur obstruktiven chronischen Lungen-Allotransplantat-Dysfunktion (BOS) eingeschrieben
• Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, definiert als Serumkreatinin > 2,5 mg/dl beim Screening, oder Patienten, die eine chronische Dialyse benötigen
• Patienten mit Lebererkrankungen und Serumbilirubin > 3-facher Obergrenze des Normalbereichs oder Transaminasen > 2,5-facher Obergrenze des Normalbereichs
• Patienten mit aktiver Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich lymphoproliferativer Störung nach Transplantation, mit Ausnahme von behandelten, lokalisierten Basal- und Plattenepithelkarzinomen
• Jede bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, die wahrscheinlich zu einer erheblichen Behinderung führt oder innerhalb der nächsten 6 Monate einen erheblichen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordert. Kleinere chirurgische Eingriffe bei lokalisiertem Hautkrebs sind hiervon ausgenommen.
• Schwere allergische Reaktion auf Laktose in der Vorgeschichte (Patienten mit Laktoseintoleranz sind berechtigt)
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck