Eine Phase-II-Studie mit AAA617 allein und AAA617 in Kombination mit ARPI bei Patienten mit PSMA-PET-Scan-positivem CRPC (PSMACare)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden
2. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung Erwachsene ≥ 18 Jahre alt sein
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 beim Screening
4. Die Teilnehmer müssen eine vom Prüfarzt festgelegte Lebenserwartung von ≥ 12 Monaten haben
5. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine Differenzierung, Siegelzellen oder kleinzellige Merkmale vor der Randomisierung
6. CRPC während kontinuierlicher Androgendeprivationstherapie (ADT)/nach Orchiektomie, definiert als 3 aufeinanderfolgende PSA-Anstiege im Abstand von mindestens 1 Woche, was zu zwei ≥ 50 %igen Anstiegen über dem Nadir führte
7. Die Teilnehmer müssen sich zum Zeitpunkt der Randomisierung einer laufenden Androgenentzugstherapie mit einem GnRH-Agonisten/Antagonisten oder einer vorherigen bilateralen Orchiektomie unterziehen
8. Kastrierter Serumtestosteronspiegel (< 1,7 nmol/l [50 ng/dl]) unter GnRH-Agonisten- oder -Antagonistentherapie oder nach bilateraler Orchiektomie vor der Randomisierung
9. PSADT von ≤ 10 Monaten (PSADT wird unter Verwendung eines linearen Regressionsmodells des normalen Logarithmus von PSA und Zeit berechnet (Pound et al. 1999)
10. Der letzte lokale PSA und der Screening-PSA sollten ≥ 2 μg/L (2 ng/mL) sein. Im Falle einer vorherigen Anwendung von Antiandrogenen der ersten Generation (z. B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) müssen der jüngste lokale PSA-Wert und der zentrale PSA-Wert, der beim Screening bestimmt wurde, mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Androgenrezeptor-Inhibitors erhoben werden
11. Die Teilnehmer müssen Hinweise auf eine PSMA-positive Erkrankung haben, wie auf einem AAA517- oder Piflufolastat F 18 PET/CT-Scan zu Studienbeginn, wie durch BICR bestimmt (Einzelheiten siehe Abschnitt 8.5.2) und eine negative konventionelle Bildgebung für die M1-Krankheit haben.

12. Die Teilnehmer müssen beim Screening-Besuch über eine ausreichende Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden Laborwerte:

    Knochenmarkreserve

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Blutplättchen ≥100 x 109/l
    • Hämoglobin ≥9 g/dl Leber
    • Gesamtbilirubin ≤ 2 x die institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Für Teilnehmer mit bekanntem Gilbert-Syndrom ist ≤3 x ULN zulässig
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN.
    • Albumin ≥2,5 g/dL Nieren
    • eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Gleichung Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
13. An dieser Studie können Teilnehmer teilnehmen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus infiziert sind und gesund sind und ein geringes Risiko für das erworbene Immunschwächesyndrom haben

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht in diese Studie aufgenommen werden.

1. Frühere oder gegenwärtige Anzeichen einer metastasierten Erkrankung, die lokal durch CT/MRT für Weichteilerkrankungen und Ganzkörper-Radionuklid-Knochenscan für Knochenerkrankungen beurteilt wurden, wobei nur Radionuklid-Knochenscan-Werte zur Beurteilung des Einschlusses/Ausschlusses verwendet werden. Ausnahme: Teilnehmer mit Weichteilerkrankungen des Beckens können förderfähig sein (z. B. Lymphknoten unterhalb der Bifurkation der Arteria iliaca communis (N1) sind zulässig, wenn die kurze Achse des größten Lymphknotens <20 mm beträgt). Teilnehmer mit M1-Krankheit auf PSMA-PET-Scans dürfen ebenfalls teilnehmen.
2. Unkontrollierbare gleichzeitige Obstruktion des Blasenabflusses oder Harninkontinenz. Hinweis: Teilnehmer mit Blasenabflussobstruktion oder Harninkontinenz, die mit dem besten verfügbaren Behandlungsstandard (inkl. Pads, Drainage) sind erlaubt
3. Teilnehmer, die von einer lokalen Therapie (z. B. Operation oder Bestrahlung) der Prostata oder des Beckens profitieren könnten. Solche Teilnehmer könnten nach Abschluss der lokalen Therapie aufgenommen werden, wenn ihre PSA-Werte weiter ansteigen und die Zulassungskriterien für die Studie erfüllen.

4. Vortherapie mit

   • Antiandrogene der zweiten Generation (z. B. Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid)
   • CYP17-Inhibitoren (z. B. Abirateronacetat, Orteronel, Galeteron, Ketoconazol). Eine kurzzeitige Behandlung mit Ketoconazol (< 28 Tage) ist zulässig.
   • Radiopharmazeutische Wirkstoffe (z. B. Strontium-89), PSMA-gerichtete Radioligandentherapie
   • Immuntherapie (z. B. Sipuleucel-T)
   • Chemotherapie, außer bei adjuvanter/neoadjuvanter Anwendung, > 2 Jahre vor Randomisierung abgeschlossen
   • Alle anderen Prüfsubstanzen für CRPC
5. Anwendung von Östrogenen, 5-α-Reduktase-Inhibitoren (Finasterid, Dutasterid), anderen Steroidogenese-Inhibitoren (Aminoglutethamid) oder Antiandrogenen der ersten Generation (Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid, Cyproteron) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
6. Beginn der Behandlung mit Bisphosphonat oder Denosumab innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierung. Hinweis: Teilnehmer, die eine Behandlung zur Vorbeugung von Knochenschwund mit einer stabilen Dosis erhalten (z. Bisphosphonat oder Denosumab) für mindestens 28 Tage vor der Randomisierung kann die Behandlung während der Studie fortgesetzt werden
7. Pflanzliche und nicht-pflanzliche Produkte, die den PSA-Spiegel (z. B. Sägepalme, Granatapfelsaft) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung senken können
8. Systemische (orale/IV/IM) Kortikosteroide innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung. Hinweis: Die kurzfristige Anwendung (≤ 4 Wochen) von Kortikosteroiden während der Studie ist zulässig, wenn dies klinisch angezeigt ist
9. Strahlentherapie (externe Strahlentherapie [EBRT] und Brachytherapie) innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung
10. Andere gleichzeitige Zytotoxizitätschemotherapie, Immuntherapie, Radioligandentherapie, PARP-Inhibitor, biologische Therapie oder Prüftherapie zum Zeitpunkt der Randomisierung
11. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen vor dem Tag der Randomisierung
12. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen eine der Studienbehandlungen oder ihre Hilfsstoffe oder gegen Arzneimittel ähnlicher chemischer Klassen oder gegen PSMA-gerichtete PET-Bildgebungsmittel
13. Transfusion während des Screening-Zeitraums mit dem alleinigen Zweck, einen Probanden für die Aufnahme in die Studie geeignet zu machen
14. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen, von denen erwartet wird, dass sie die Lebenserwartung verändern oder die Krankheitsbeurteilung beeinträchtigen können. Teilnahmeberechtigt sind jedoch Teilnehmer mit einer angemessen behandelten bösartigen Vorgeschichte, die seit mehr als 3 Jahren krankheitsfrei sind, sowie Teilnehmer mit angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs
15. Gleichzeitige schwerwiegende (wie vom Prüfarzt festgelegte) Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion, bekannte aktive Hepatitis B oder C oder andere signifikante Komorbiditäten, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Zusammenarbeit beeinträchtigen würden. Teilnehmer mit einer aktiven dokumentierten COVID-19-Infektion (jeder Schweregrad der Erkrankung) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung dürfen nur aufgenommen werden, wenn sie vollständig genesen sind (in Übereinstimmung mit den örtlichen Richtlinien).
16. Vorgeschichte von Anfällen oder Zuständen, die zu Anfällen prädisponieren können (z. B. früherer kortikaler Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung, arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns, Schwannom, Meningeom oder andere gutartige Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder der Meninge, die möglicherweise behandelt werden müssen). mit Operation oder Strahlentherapie)

17. Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von EKG-Anomalien, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die an der Studie teilnehmenden Teilnehmer hinweisen, wie z. B.:

    • Begleitende klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, z. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher
    • Geschichte des familiären langen QT-Syndroms oder bekannte Familiengeschichte von Torsades de Pointe
    • Ruheherzfrequenz (körperliche Untersuchung oder 12-Kanal-EKG) < 60 bpm
18. Vorgeschichte von somatischen oder psychiatrischen Erkrankungen/Zuständen, die die Ziele und Bewertungen der Studie beeinträchtigen könnten
19. Jeder Zustand, der eine erhobene Armposition ausschließt
20. Sexuell aktive Männer, die während des in Abschnitt 8.4.6 angegebenen Zeitraums nicht bereit sind, beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden
21. Die Teilnehmer sind nicht in der Lage, die Studienanweisungen und Anforderungen zu verstehen und einzuhalten