Een fase II-studie van alleen AAA617 en AAA617 in combinatie met ARPI bij patiënten met PSMA PET-scan-positieve CRPC (PSMACare)

Inclusiecriteria:

deelnemers die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen
2. Deelnemers moeten volwassenen ≥18 jaar oud zijn op het moment van geïnformeerde toestemming
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 bij screening
4. Deelnemers moeten een levensverwachting hebben van ≥12 maanden zoals bepaald door de Onderzoeker
5. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene differentiatie, zegelcel of kleincellige kenmerken voorafgaand aan randomisatie
6. CRPC aangetoond tijdens continue androgeendeprivatietherapie (ADT)/post-orchidectomie, gedefinieerd als 3 opeenvolgende PSA-stijgingen, met een tussenpoos van ten minste 1 week, resulterend in twee ≥ 50% verhogingen over het dieptepunt
7. Deelnemers moeten een lopende androgeendeprivatietherapie ondergaan met een GnRH-agonist/antagonist of voorafgaande bilaterale orchidectomie op het moment van randomisatie
8. Castratiespiegel van serumtestosteron (< 1,7 nmol/l [50 ng/dl]) bij behandeling met GnRH-agonist of -antagonist of na bilaterale orchidectomie voorafgaand aan randomisatie
9. PSADT van ≤ 10 maanden (PSADT wordt berekend met behulp van een lineair regressiemodel van de normale logaritme van PSA en tijd (Pound et al 1999)
10. De meest recente lokale PSA en de screening-PSA moeten ≥ 2 μg/l (2 ng/ml) zijn. In het geval van eerder gebruik van anti-androgeen van de eerste generatie (bijv. bicalutamide, flutamide, nilutamide), moet de meest recente lokale PSA en de centrale PSA beoordeeld bij de screening ten minste 4 weken na de laatste dosis van de androgeenreceptorremmer worden verkregen.
11. Deelnemers moeten bewijs hebben van PSMA-positieve ziekte zoals gezien op een AAA517- of piflufolastat F 18 PET/CT-scan bij baseline zoals bepaald door BICR (zie paragraaf 8.5.2 voor details) en moeten een negatieve conventionele beeldvorming hebben voor M1-ziekte.

12. Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben, inclusief de volgende laboratoriumwaarden bij het screeningsbezoek:

    Beenmergreserve

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
    • Bloedplaatjes ≥100 x 109/L
    • Hemoglobine ≥9 g/dl Lever
    • Totaal bilirubine ≤2 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN). Voor deelnemers met bekend syndroom van Gilbert ≤3 x ULN is toegestaan
    • Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN.
    • Albumine ≥2,5 g/dL Nier
    • eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) vergelijking
13. Met humaan immunodeficiëntievirus geïnfecteerde deelnemers die gezond zijn en een laag risico hebben op verworven immuundeficiëntiesyndroom-gerelateerde uitkomsten kunnen deelnemen aan deze studie

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek.

1. Eerder of huidig ​​bewijs van gemetastaseerde ziekte zoals lokaal beoordeeld door middel van CT/MRI voor ziekte van zacht weefsel en radionuclide-botscan van het hele lichaam voor botziekte, waarbij alleen radionuclide-botscanmetingen zullen worden gebruikt voor beoordeling van inclusie/exclusie. Uitzondering: deelnemers met bekkenziekte van de zachte weefsels kunnen in aanmerking komen (bijv. lymfeklieren onder de splitsing van arteria iliaca communis (N1) is toegestaan ​​als de korte as van de grootste lymfeklier <20 mm is). Ook deelnemers met M1-ziekte op PSMA PET-scans mogen meedoen.
2. Onhandelbare gelijktijdige obstructie van de blaasuitstroom of urine-incontinentie. Opmerking: deelnemers met blaasuitstroomobstructie of urine-incontinentie, die beheersbaar is met de best beschikbare zorgstandaard (incl. pads, drainage) zijn toegestaan
3. Deelnemers die baat kunnen hebben bij lokale therapie (bijv. operatie of bestraling) aan de prostaat of het bekken. Dergelijke deelnemers kunnen worden ingeschreven na het voltooien van lokale therapie als hun PSA-waarden blijven stijgen en voldoen aan de toelatingscriteria voor de studie.

4. Voorafgaande therapie met

   • Anti-androgenen van de tweede generatie (bijvoorbeeld enzalutamide, apalutamide en darolutamide)
   • CYP17-remmers (bijv. abirateronacetaat, orteronel, galeteron, ketoconazol). Behandeling met ketoconazol van korte duur (<28 dagen) is toegestaan.
   • Radiofarmaceutische middelen (bijv. Strontium-89), PSMA-gerichte radioligandtherapie
   • Immunotherapie (bijv. sipuleucel-T)
   • Chemotherapie, behalve indien toegediend in de adjuvante/neoadjuvante setting, voltooid > 2 jaar vóór randomisatie
   • Alle andere onderzoeksagenten voor CRPC
5. Gebruik van oestrogenen, 5-α-reductaseremmers (finasteride, dutasteride), andere steroïdogeneseremmers (aminoglutethamide) of anti-androgenen van de eerste generatie (bicalutamide, flutamide, nilutamide, cyproteron) binnen 28 dagen vóór randomisatie
6. Start van de behandeling met bisfosfonaat of denosumab binnen 12 weken voor randomisatie. Opmerking: deelnemers die een behandeling ter voorkoming van botverlies krijgen met een stabiele dosis (bijv. bisfosfonaat of denosumab) gedurende ten minste 28 dagen voordat randomisatie de behandeling tijdens het onderzoek kan voortzetten
7. Kruiden- en niet-kruidenproducten die de PSA-waarden kunnen verlagen (d.w.z. zaagbladpalm, granaatappelsap) binnen 28 dagen vóór randomisatie
8. Systemische (orale/IV/IM) corticosteroïden binnen 28 dagen vóór randomisatie. Let op: Kortdurend gebruik (≤ 4 weken) van corticosteroïden tijdens het onderzoek is toegestaan ​​indien klinisch geïndiceerd
9. Bestralingstherapie (uitwendige bestralingstherapie [EBRT] en brachytherapie) binnen 28 dagen vóór randomisatie
10. Andere gelijktijdige cytotoxiciteit chemotherapie, immunotherapie, radioligandtherapie, PARP-remmer, biologische therapie of experimentele therapie op het moment van randomisatie
11. Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de dag van randomisatie
12. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een van de onderzoeksbehandelingen of de hulpstoffen ervan of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen, of voor PSMA-gerichte PET-beeldvormende middelen
13. Transfusie tijdens de screeningperiode met als enig doel een proefpersoon in aanmerking te laten komen voor opname in het onderzoek
14. Gediagnosticeerd met andere maligniteiten waarvan wordt verwacht dat ze de levensverwachting veranderen of de beoordeling van de ziekte kunnen verstoren. Echter, deelnemers met een voorgeschiedenis van maligniteit die adequaat is behandeld en die langer dan 3 jaar ziektevrij zijn, komen in aanmerking, evenals deelnemers met adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, oppervlakkige blaaskanker
15. Gelijktijdige ernstige (zoals bepaald door de onderzoeker) medische aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, bekende actieve hepatitis B of C, of ​​andere significante comorbide aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker deelname aan of samenwerking aan het onderzoek zouden belemmeren. Deelnemers met een actieve gedocumenteerde COVID-19-infectie (ongeacht de ernst van de ziekte) op het moment van geïnformeerde toestemming mogen alleen worden opgenomen als ze volledig hersteld zijn (in overeenstemming met lokale richtlijnen)
16. Voorgeschiedenis van convulsies of aandoeningen die vatbaar kunnen zijn voor convulsies (bijv. eerdere corticale beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie, arterioveneuze misvorming van de hersenen, schwannoom, meningeoom of andere goedaardige ziekte van het centrale zenuwstelsel of meningeale aandoening waarvoor mogelijk behandeling nodig is met een operatie of bestraling)

17. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van ECG-afwijkingen die wijzen op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor deelnemers aan het onderzoek, zoals:

    • Gelijktijdige klinisch significante hartritmestoornissen, b.v. aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads atrioventriculair blok zonder pacemaker
    • Geschiedenis van familiaal lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van Torsades de Pointe
    • Rusthartslag (lichamelijk onderzoek of 12 afleidingen ECG) <60 bpm
18. Voorgeschiedenis van somatische of psychiatrische ziekte/aandoening die de doelstellingen en beoordelingen van het onderzoek kan verstoren
19. Elke aandoening die de positie van opgeheven armen verhindert
20. Seksueel actieve mannen die gedurende de in paragraaf 8.4.6 vermelde periode geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap
21. Deelnemers zijn niet in staat om studie-instructies en vereisten te begrijpen en na te leven