Uno studio di fase II su AAA617 da solo e AAA617 in combinazione con ARPI in pazienti con PSMA PET Scan positivo CRPC (PSMACare)

Criterio di inclusione:

i partecipanti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio
2. I partecipanti devono essere adulti ≥18 anni di età al momento del consenso informato
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening
4. I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita ≥12 mesi come determinato dallo Sperimentatore
5. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza differenziazione neuroendocrina, cellule con sigillo o caratteristiche a piccole cellule prima della randomizzazione
6. CRPC dimostrato durante la terapia continua di deprivazione androgenica (ADT)/post orchiectomia, definita come 3 aumenti consecutivi del PSA, a distanza di almeno 1 settimana, risultanti in due aumenti ≥ 50% rispetto al nadir
7. I partecipanti devono avere una terapia di deprivazione androgenica in corso con un agonista/antagonista del GnRH o precedente orchiectomia bilaterale al momento della randomizzazione
8. Livello castrato di testosterone sierico (< 1,7 nmol/l [50 ng/dL]) in terapia con agonisti o antagonisti del GnRH o dopo orchiectomia bilaterale prima della randomizzazione
9. PSADT di ≤ 10 mesi (il PSADT sarà calcolato utilizzando un modello di regressione lineare del logaritmo normale del PSA e del tempo (Pound et al 1999)
10. Il PSA locale più recente e il PSA di screening devono essere ≥ 2 μg/L (2 ng/mL). In caso di precedente uso di anti-androgeni di prima generazione (ad es. bicalutamide, flutamide, nilutamide), il PSA locale più recente e il PSA centrale valutati allo screening devono essere ottenuti almeno 4 settimane dopo l'ultima dose dell'inibitore del recettore degli androgeni
11. I partecipanti devono avere evidenza di malattia PSMA-positiva come osservata su una scansione PET/TC AAA517 o piflufolastat F 18 al basale come determinato dal BICR (fare riferimento alla Sezione 8.5.2 per i dettagli) e devono avere un imaging convenzionale negativo per la malattia M1.

12. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi, inclusi i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:

    Riserva di midollo osseo

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
    • Piastrine ≥100 x 109/L
    • Emoglobina ≥9 g/dL Epatico
    • Bilirubina totale ≤2 x il limite superiore istituzionale della norma (ULN). Per i partecipanti con sindrome di Gilbert nota è consentito ≤3 x ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN.
    • Albumina ≥2,5 g/dL Renale
    • eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
13. I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana che sono sani e hanno un basso rischio di esiti correlati alla sindrome da immunodeficienza acquisita possono partecipare a questo studio

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per l'inclusione in questo studio.

1. Evidenza precedente o presente di malattia metastatica valutata localmente mediante TC/MRI per malattia dei tessuti molli e scintigrafia ossea con radionuclidi di tutto il corpo per malattia ossea in cui verrà utilizzata solo la lettura della scintigrafia ossea con radionuclidi per la valutazione di inclusione/esclusione. Eccezione: i partecipanti con malattia pelvica dei tessuti molli possono essere ammissibili (ad esempio, i linfonodi sotto la biforcazione delle arterie iliache comuni (N1) sono consentiti se l'asse corto del linfonodo più grande è <20 mm). Possono partecipare anche i partecipanti con malattia M1 su scansioni PET PSMA.
2. Ostruzione concomitante ingestibile del deflusso della vescica o incontinenza urinaria. Nota: i partecipanti con ostruzione al deflusso della vescica o incontinenza urinaria, che è gestibile con il miglior standard di cura disponibile (incl. tamponi, drenaggio) sono consentiti
3. - Partecipanti che potrebbero trarre beneficio dalla terapia locale (ad esempio, chirurgia o radioterapia) alla prostata o al bacino. Tali partecipanti potrebbero essere arruolati dopo aver completato la terapia locale se i loro livelli di PSA continuano a salire e soddisfano i criteri di ammissione allo studio.

4. Precedente terapia con

   • Antiandrogeni di seconda generazione (ad es. enzalutamide, apalutamide e darolutamide)
   • Inibitori del CYP17 (ad es. abiraterone acetato, orteronel, galeterone, ketoconazolo). È consentito il trattamento con ketoconazolo di breve durata (<28 giorni).
   • Agenti radiofarmaceutici (ad es. Stronzio-89), terapia con radioligando mirata al PSMA
   • Immunoterapia (ad esempio, sipuleucel-T)
   • Chemioterapia, tranne se somministrata in ambito adiuvante/neoadiuvante, completata > 2 anni prima della randomizzazione
   • Qualsiasi altro agente sperimentale per CRPC
5. Uso di estrogeni, inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), altri inibitori della steroidogenesi (aminoglutetamide) o anti-androgeni di prima generazione (bicalutamide, flutamide, nilutamide, ciproterone) nei 28 giorni precedenti la randomizzazione
6. Inizio del trattamento con bifosfonati o denosumab entro 12 settimane prima della randomizzazione. Nota: i partecipanti che ricevono un trattamento di prevenzione della perdita ossea a una dose stabile (ad es. bifosfonato o denosumab) per almeno 28 giorni prima che la randomizzazione possa continuare il trattamento durante lo studio
7. Prodotti erboristici e non erboristici che possono ridurre i livelli di PSA (ad es. saw palmetto, succo di melograno) entro 28 giorni prima della randomizzazione
8. Corticosteroidi sistemici (orali/IV/IM) entro 28 giorni prima della randomizzazione. Nota: l'uso a breve termine (≤ 4 settimane) di corticosteroidi durante lo studio è consentito se clinicamente indicato
9. - Radioterapia (radioterapia a fasci esterni [EBRT] e brachiterapia) entro 28 giorni prima della randomizzazione
10. Altra chemioterapia citotossica concomitante, immunoterapia, terapia con radioligando, inibitore di PARP, terapia biologica o terapia sperimentale al momento della randomizzazione
11. Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni prima del giorno della randomizzazione
12. Ipersensibilità nota o controindicazione a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o ai suoi eccipienti o a farmaci di classi chimiche simili o ad agenti di imaging PET mirati al PSMA
13. Trasfusione durante il periodo di screening al solo scopo di rendere un soggetto idoneo all'inclusione nello studio
14. - Diagnosi di altri tumori maligni che dovrebbero alterare l'aspettativa di vita o possono interferire con la valutazione della malattia. Tuttavia, i partecipanti con una precedente storia di neoplasia che è stata adeguatamente trattata e che sono stati liberi da malattia per più di 3 anni sono ammissibili, così come i partecipanti con carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica
15. Condizioni mediche gravi (come determinate dallo sperimentatore) concomitanti, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione incontrollata, epatite B o C attiva nota o altre significative condizioni di comorbilità che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la partecipazione o la cooperazione allo studio. I partecipanti con un'infezione da COVID-19 attiva documentata (qualsiasi grado di gravità della malattia) al momento del consenso informato possono essere inclusi solo quando completamente guariti (in conformità con le linee guida locali)
16. Anamnesi di convulsioni o condizione che può predisporre alle convulsioni (ad esempio, precedente ictus corticale o attacco ischemico transitorio entro 1 anno prima della randomizzazione, malformazione arterovenosa cerebrale, schwannoma, meningioma o altra malattia benigna del sistema nervoso centrale o meningea che può richiedere un trattamento) con intervento chirurgico o radioterapia)

17. Storia o diagnosi attuale di anomalie dell'ECG che indicano un rischio significativo di sicurezza per i partecipanti che partecipano allo studio come:

    • Aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative, ad es. tachicardia ventricolare sostenuta e blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker
    • Storia di sindrome familiare del QT lungo o storia familiare nota di Torsades de Pointe
    • Frequenza cardiaca a riposo (esame fisico o ECG a 12 derivazioni) <60 bpm
18. Storia di malattia/condizione somatica o psichiatrica che può interferire con gli obiettivi e le valutazioni dello studio
19. Qualsiasi condizione che precluda la posizione delle braccia alzate
20. Maschi sessualmente attivi che non vogliono usare il preservativo durante i rapporti per il periodo specificato nella Sezione 8.4.6
21. - Partecipanti non in grado di comprendere e rispettare le istruzioni e i requisiti dello studio