Elacestrant mit/ohne Triptorelin bei prämenopausalen Frauen mit luminalem Brustkrebs (SOLTI-2104)

Einschlusskriterien:

1. Vor jedem studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.

2. Der Patient befindet sich zum Zeitpunkt des Studieneintritts in der Prämenopause

   Der prämenopausale Status ist definiert als:

   • Die Patientin hatte ihre letzte Menstruation innerhalb der letzten 6 Monate. ODER
   • Plasmaöstradiol und FSH im prämenopausalen Bereich, gemäß lokaler Labordefinition.

   Hinweis: Patienten, die sich einer bilateralen Oophorektomie unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

3. Histologisch bestätigtes, nicht metastasiertes primäres invasives Adenokarzinom der Brust, unbehandelt und kürzlich diagnostiziert, mit allen folgenden Merkmalen:

   • Operierbarer Brustkrebs im Stadium I bis IIB (7. Ausgabe des AJCC). Hinweis: Der Status der axillären Lymphknoten muss durch Feinnadelbiopsie oder Stanzbiopsie beurteilt werden. Dieses Verfahren beim Screening wird weggelassen, wenn röntgenologisch kein Verdacht auf positive axilläre Lymphknoten besteht oder wenn vor dem Screening-Zeitraum ein pathologischer Bericht über verdächtige Lymphknoten aus den Ergebnissen einer Feinnadelbiopsie oder Stanzbiopsie vorliegt.
   • Fehlen von Fernmetastasen (d. h. M0), wie durch die institutionelle Praxis bestimmt.
   • Mindestens 1 Läsion, die in mindestens einer Dimension genau und seriell gemessen werden kann und deren längster Durchmesser ≥ 10 mm beträgt, gemessen durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Ultraschall (US).
   • Bei einem multifokalen Tumor muss die größte Läsion ≥ 10 mm groß sein und als „Ziel“-Läsion für alle nachfolgenden Tumorbeurteilungen gelten. Alle biopsierten Tumoren mussten ER+HER2-negativ sein

4. ER-positiv mit einer Expression von mehr als 10 % und HER2-negativer Tumor

   • HER2-Negativität ist wie folgt definiert: Immunhistochemie (IHC) 0, IHC 1+ oder IHC2+/In-situ-Hybridisierung (ISH) negativ gemäß der neuesten Richtlinie der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und des College of American Pathologists (CAP). Richtwert entsprechend dem örtlichen Labor, ermittelt anhand der zuletzt analysierten Gewebeprobe.
   • Dokumentation eines ER-positiven Tumors mit ≥ 10 % Färbung durch Immunhistochemie von Zellen gemäß der neuesten ASCO-CAP-Richtlinie gemäß dem örtlichen Labor, bestimmt anhand der zuletzt analysierten Gewebeprobe, mit oder ohne Progesteronrezeptor-Positivität.
5. Ki67-Expression ≥ 10 % und ≤ 35 % nach lokaler Beurteilung
6. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
7. Brustkrebs, der für eine primäre Operation geeignet ist.
8. Verfügbarkeit einer Tumorgewebeprobe vor der Behandlung des FFPE-Tumorblocks aus dem Primärtumor für die Biomarkeranalyse. Das Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein und muss vor der Einschreibung zentral auf Qualität beurteilt werden. Archiviertes Tumorgewebe oder eine Ex-Professo-Biopsie sind akzeptabel.

9. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung am Tag 1, definiert durch Folgendes:

   1. Neutrophile (ANC ≥1.000/μL).
   2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (ohne Notwendigkeit von Transfusionen).
   3. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μL.
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung)

   5. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs.

      Hinweis: Probanden, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, die durch INR überwacht wird (z. B. Warfarin), können zur Teilnahme zugelassen werden, wenn sie vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 28 Tage lang einen stabilen INR (d. h. im therapeutischen Bereich) haben. sofern keine ausschließenden medizinischen Bedingungen vorliegen und vorausgesetzt, dass Elacestrant eine geeignete Therapie für das Subjekt wäre

   6. Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) und Natrium NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1.
   7. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   8. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x ULN
   9. Gesamtbilirubin ≤ ULN oder Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN des Labors bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom
10. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Testverfahren einzuhalten.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (CBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen bestätigten negativen Serumschwangerschaftstest haben.
12. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Behandlungszeitraums der Studie sowie für mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen.

13. Frauen mit CBP müssen bereit sein, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Die Empfängnisverhütung muss während der Probebehandlung und nach Beendigung der Behandlung gemäß Protokoll fortgesetzt werden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP). Hinweise: Die Verwendung oraler (Östrogen und Progesteron), transdermaler, injizierter, implantierter, hormonhaltiger intrauteriner Verhütungsmethoden oder anderer hormoneller Verhütungsmethoden ist in dieser Studie nicht zulässig. Bei Frauen gilt eine CBP, es sei denn: Sie hatten seit ≥ 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. altersgerechte Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder hatten eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens vier Wochen vor der Randomisierung. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie wird davon ausgegangen, dass die Frau nur dann keine CBP hat, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde. Nach Ende der Studienbehandlung sollten Patienten mindestens bis 28 Tage nach Absetzen der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
14. Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Inoperabler lokal fortgeschrittener oder entzündlicher Brustkrebs (jedes Stadium III).
2. Metastasierter Brustkrebs (Stadium IV).
3. Synchroninvasiver bilateraler oder multizentrischer Brustkrebs.
4. Patienten, die eine sofortige neoadjuvante Chemotherapie oder einen sofortigen chirurgischen Eingriff benötigen.
5. Patienten, die sich vor der Studienbehandlung einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie oder einer Tumor-Exzisionsbiopsie unterzogen haben.
6. Frühere Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Krebs oder ausreichend und kurativ behandeltem Krebs im Stadium I oder II, bei dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet.

7. Patienten, die derzeit folgende Medikamente einnehmen, die 7 Tage vor Behandlungsbeginn nicht unterbrochen werden können:

   • Alle laut Decapeptyl (Triptorelin)-Etikett verbotenen Medikamente
   • Starke Inhibitoren von CYP3A4, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pummelos, Sternfrüchten und Sevilla-Orangen
   • Bekannte starke oder mäßige Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (siehe http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/) innerhalb der 5. Halbwertszeit des Arzneimittels vor Beginn der Studientherapie
   • Kräuterpräparate/Medikamente. Dazu gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng innerhalb der 5. Halbwertszeit des Arzneimittels vor Beginn der Studientherapie
   • Impfung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Impfung gegen COVID-19, während der 7 Tage vor der Randomisierung.
8. Jede lokale oder systemische Behandlung, einschließlich vorheriger Chemotherapie, ET, gezielter Therapie und/oder Strahlentherapie für den aktuell diagnostizierten BC vor der Einschreibung.
9. Schwerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
10. Beurteilung durch den Prüfer, dass er nicht in der Lage oder nicht willens ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
11. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Herzrhythmusstörungen gemäß NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2, verlängertes QTcF ≥ Grad 2 (d. h. > 480 ms), unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades , koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association oder zerebrovaskulärer Unfall einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke.
12. Child-Pugh-Score größer als Klasse A (d. h. Score >6)

13. Koagulopathie oder Koagulopathie in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte. Teilnehmen dürfen jedoch Probanden mit folgenden Voraussetzungen:

    1. Angemessen behandelte katheterbedingte Venenthrombose, die >28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auftritt
    2. Behandlung mit einem Antikoagulans, z. B. Warfarin oder Heparin, bei einem thrombotischen Ereignis, das > 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie aufgetreten ist, oder bei einem ansonsten stabilen und zulässigen medizinischen Zustand (z. B. gut kontrolliertes Vorhofflimmern), sofern Dosis und Gerinnungsparameter (wie von den örtlichen Behörden definiert) vorliegen Standardbehandlung) liegen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments im therapeutischen Bereich und vorausgesetzt, dass eine AI eine geeignete Therapie für das Subjekt wäre
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, einschließlich der Hilfsstoffe.
15. Bekannte Schwierigkeiten bei der Verträglichkeit oraler Medikamente oder Zustände, die die Absorption oraler Medikamente beeinträchtigen würden, wie z. B. unkontrollierte Übelkeit oder Erbrechen (d. h. CTCAE ≥ Grad 3 trotz antiemetischer Therapie), anhaltende gastrointestinale Obstruktion/Motilitätsstörung, Malabsorptionssyndrom oder früherer Magenbypass.
16. Anamnese oder klinischer Nachweis erheblicher Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfers die Durchführung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder die Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen können.
17. Frühere hormonelle Behandlungen für andere Indikationen wie Osteoporose, Brustkrebsprävention, hormonelle Ersatztherapie wie Raloxifen, Tamoxifen, Östrogen, Gestagene müssen mindestens 12 Monate vor der Studienanmeldung beendet sein. Wenn ein Patient Naturprodukte einnimmt, von denen bekannt ist, dass sie Gestagene enthalten, müssen diese 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
18. Sie haben im vorangegangenen Monat verschreibungspflichtige Medikamente eingenommen, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Studie beeinträchtigen oder bei der Teilnahme ein zusätzliches Risiko für den Patienten darstellen.
19. Weibliche Probandin, die schwanger ist oder stillt oder während der Studie schwanger werden möchte.