Elacestrant con/senza triptorelina nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario luminale (SOLTI-2104)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

2. La paziente è in premenopausa al momento dell'ingresso nello studio

   Lo stato di premenopausa è definito come:

   • La paziente ha avuto l'ultimo periodo mestruale negli ultimi 6 mesi. O
   • Estradiolo plasmatico e FSH nel range premenopausale, secondo la definizione del laboratorio locale.

   Nota: i pazienti sottoposti a ovariectomia bilaterale non sono idonei.

3. Adenocarcinoma primitivo invasivo della mammella, non metastatico, confermato istologicamente, non trattato e diagnosticato di recente, con tutte le seguenti caratteristiche:

   • Carcinoma mammario operabile da stadio I a stadio IIB (7a edizione dell'AJCC). Nota: lo stato dei linfonodi ascellari deve essere valutato mediante biopsia con ago sottile o biopsia del nucleo. Questa procedura allo screening verrà omessa se non vi è alcun sospetto radiografico di linfonodi ascellari positivi o se è disponibile un referto patologico di linfonodi sospetti dei risultati di una biopsia con ago sottile o biopsia del nucleo prima del periodo di screening.
   • Assenza di metastasi a distanza (cioè, M0) come determinato dalla pratica istituzionale.
   • Almeno 1 lesione che può essere misurata accuratamente e in serie in almeno 1 dimensione e per la quale il diametro più lungo è ≥ 10 mm misurato mediante risonanza magnetica (MRI) o ultrasuoni (US).
   • Nel caso di un tumore multifocale, la lesione più grande deve essere ≥ 10 mm e designata come lesione "bersaglio" per tutte le successive valutazioni del tumore. Tutti i tumori sottoposti a biopsia dovevano essere ER+HER2-negativi

4. ER-positivo con espressione superiore al 10% e tumore HER2-negativo

   • La negatività HER2 è definita come una delle seguenti: Immunoistochimica (IHC) 0, IHC 1+ o IHC2+/ibridazione in situ (ISH) negativa secondo le più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) linee guida secondo il laboratorio locale come determinato sul campione di tessuto analizzato più di recente.
   • Documentazione di tumore ER positivo con colorazione ≥ 10% mediante immunoistochimica delle cellule secondo le più recenti linee guida ASCO-CAP secondo il laboratorio locale determinato sul campione di tessuto analizzato più di recente, con o senza positività al recettore del progesterone.
5. Espressione di Ki67 ≥ 10% e ≤ 35% mediante valutazione locale
6. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
7. Cancro al seno eleggibile per intervento chirurgico primario.
8. Disponibilità di campioni di tessuto tumorale pre-trattamento del blocco tumorale FFPE dal tumore primario per l'analisi dei biomarcatori. Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale e deve essere valutato a livello centrale per la qualità prima dell'arruolamento. Il tessuto tumorale archiviato o la biopsia ex professo sono accettabili.

9. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1, definita come segue:

   1. Neutrofili (ANC ≥1.000/μL).
   2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (senza necessità di trasfusioni).
   3. Conta piastrinica ≥ 75.000/μL.
   4. Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o clearance della creatinina calcolata ≥30 mL/min (equazione di Cockcroft-Gault)

   5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro il range terapeutico.

      Nota: i soggetti che stanno ricevendo un trattamento anticoagulante monitorato dall'INR (ad es. warfarin) possono essere ammessi a partecipare se hanno un INR stabile (ovvero, all'interno dell'intervallo terapeutico) per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, in assenza di condizioni mediche di esclusione ea condizione che l'elacestrante sia una terapia appropriata per il soggetto

   6. Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica) e sodio Grado NCI CTCAE v5.0 ≤ 1.
   7. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   8. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3x ULN
   9. Bilirubina totale ≤ ULN o bilirubina totale ≤ 1,5x ULN con bilirubina diretta ≤ ULN del laboratorio in soggetti con Sindrome di Gilbert documentata
10. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova.
11. Le donne in età fertile (CBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono aver confermato il test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione.
12. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovociti dal momento dello screening e per tutto il periodo del trattamento in studio e per almeno 120 giorni dopo il momento della somministrazione finale del farmaco in studio.

13. Le donne con CBP devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci. La contraccezione deve continuare durante il trattamento di prova e dopo l'interruzione del trattamento ricevuto secondo il protocollo. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD). Note: in questo studio non è consentito l'uso di sistemi intrauterini ormonali (estrogeni e progesterone), transdermici, iniettati, impiantati, contenenti ormoni o qualsiasi altro metodo contraccettivo ormonale. Le donne sono considerate affette da CBP a meno che: abbiano avuto ≥ 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (cioè, anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età) o siano state sottoposte a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale , o legatura delle tube almeno quattro settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, sarà considerata non affetta da CBP. Dopo la fine del trattamento di prova, i pazienti devono usare una contraccezione efficace almeno fino a 28 giorni dopo l'interruzione della terapia.
14. I pazienti devono avere la capacità di deglutire farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario localmente avanzato o infiammatorio inoperabile (qualsiasi stadio III).
2. Cancro al seno metastatico (stadio IV).
3. Carcinoma mammario sincrono invasivo bilaterale o multicentrico.
4. Pazienti che richiedono chemioterapia neoadiuvante immediata o intervento chirurgico immediato.
5. Pazienti sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella o biopsia escissionale del tumore prima del trattamento in studio.
6. - Precedente tumore maligno entro 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo, cancro in situ o cancro di stadio I o II adeguatamente e trattato in modo curativo da cui il paziente è attualmente in completa remissione.

7. Pazienti attualmente in trattamento con i seguenti farmaci, che non possono essere interrotti 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

   • Qualsiasi farmaco proibito come da etichetta decapeptyl (triptorelina).
   • Forti inibitori del CYP3A4, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
   • Induttori o inibitori forti o moderati noti del citocromo P450 (CYP) 3A4 (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/) entro 5 emivita del farmaco prima di iniziare la terapia di prova
   • Preparati erboristici/medicinali. Questi includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng entro 5 emivita del farmaco prima di iniziare la terapia di prova
   • Vaccinazione, inclusa ma non limitata alla vaccinazione contro COVID-19, durante i 7 giorni precedenti la randomizzazione.
8. Qualsiasi trattamento, locale o sistemico, inclusa precedente chemioterapia, ET, terapia mirata e/o radioterapia per il BC attualmente diagnosticato prima dell'arruolamento.
9. - Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione.
10. Valutazione da parte dello sperimentatore di non essere in grado o non voler rispettare i requisiti del protocollo.
11. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'arruolamento: infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 2, QTcF prolungato ≥ grado 2 (ovvero > 480 msec), fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado , bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca ≥ Classe II come definito dalle linee guida della New York Heart Association o incidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio.
12. Punteggio Child-Pugh maggiore della Classe A (cioè, punteggio >6)

13. Coagulopatia o qualsiasi storia di coagulopatia negli ultimi 6 mesi, inclusa storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Saranno comunque ammessi a partecipare soggetti in possesso delle seguenti condizioni:

    1. Trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si verifica >28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
    2. Trattamento con un anticoagulante, ad es. warfarin o eparina, per un evento trombotico verificatosi > 6 mesi prima dell'arruolamento o per una condizione medica altrimenti stabile e consentita (ad es., fibrillazione atriale ben controllata), a condizione che i parametri della dose e della coagulazione (come definiti dalla standard di cura) sono nel range terapeutico prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e a condizione che un'IA sia una terapia appropriata per il soggetto
14. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, inclusi gli eccipienti.
15. Difficoltà nota nel tollerare farmaci orali o condizioni che potrebbero compromettere l'assorbimento di farmaci orali come: nausea o vomito incontrollati (cioè, CTCAE ≥ Grado 3 nonostante la terapia antiemetica), ostruzione gastrointestinale/disturbo della motilità in corso, sindrome da malassorbimento o precedente bypass gastrico.
16. Anamnesi o evidenza clinica di comorbilità significative che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio, la valutazione della risposta o con il consenso informato.
17. Precedenti trattamenti ormonali per altre indicazioni come osteoporosi, prevenzione del cancro al seno, terapia ormonale sostitutiva, come raloxifene, tamoxifene, estrogeni, progestinici devono essere terminati almeno 12 mesi prima della registrazione dello studio. Se un paziente assume prodotti naturali noti per contenere progestinici, questi devono essere interrotti 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
18. Utilizzato qualsiasi farmaco su prescrizione durante il mese precedente 1 che il giudice investigatore potrebbe interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il paziente nella partecipazione.
19. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento o che intende rimanere incinta durante lo studio.