Die Rolle von B7-H4 im Tumorimpfstoff

Gliompatienten haben aufgrund der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten eine schlechte Prognose. Therapeutische Krebsimpfstoffe verbessern nachweislich das Überleben bei Gliomen, doch Resistenzen stellen eine neue Herausforderung für die Impfstoffbehandlung dar und der Mechanismus ist unklar. Der Antragsteller stellte in früheren Arbeiten fest, dass Gliomzellen eine Überexpression von B7-H4 in Makrophagen induzieren und dass das Expressionsniveau von B7-H4 in hohem Maße mit der Impfstoffresistenz korreliert. Vorläufige Experimente zeigten, dass das B7-H4-Protein in Makrophagen die Expression von ATF3, STAT1 und CXCL9/10 hemmte, was auch zu einer verringerten T-Zell-Infiltration im Gliommodell der Maus führte und einen negativen Faktor für den Nutzen des Impfstoffs darstellte. Daher geht der Antragsteller davon aus, dass B7-H4 die STAT1-Transkription hemmt, indem es die Expression von ATF3 reduziert, was zu einer verminderten phosphorylierten STAT1 im Zellkern führt, was die Expression und Sekretion von Chemokinen 9/10 hemmt. Dadurch wird eine verringerte Infiltration von T-Zellen in die Mikroumgebung erreicht, was letztendlich die Resistenz gegen die Impfstoffbehandlung bei Gliomen fördert. Der Folgeplan dieses Projekts wird auf der Grundlage von Zellen, Organoidplattformen und Tierversuchen durchgeführt, um die Rolle und den Mechanismus von Makrophagen-abgeleitetem B7-H4 bei der Sekretion von Chemokinen für T-Zellen und der Behandlungsresistenz von Impfstoffen zu bestätigen. Darüber hinaus wird der vom Team des Antragstellers hergestellte DC-Impfstoff verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einer Umkehrung der Impfstoffresistenz bei Eingriff in die B7-H4-Achse zu bewerten. Schließlich wird ein Modell zur Bewertung des klinischen Nutzens eines Impfstoffs erstellt, das auf Daten aus klinischen Studien in Kombination mit der Expression von B7-H4 und klinisch-pathologischen Merkmalen basiert. Diese Studie wird neue Erkenntnisse für die Behandlung von Krebsimpfstoffen bei Gliomen liefern.