Rola B7-H4 w szczepionce przeciwnowotworowej

Rokowanie u pacjentów z glejakiem jest złe ze względu na ograniczone możliwości leczenia. Udowodniono, że terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe poprawiają przeżycie glejaka, ale oporność stanowi nowe wyzwanie w leczeniu szczepionkami, a mechanizm jest niejasny. Wnioskodawca stwierdził w poprzednich artykułach, że komórki glejaka indukowały nadekspresję B7-H4 w makrofagach, a poziom ekspresji B7-H4 jest silnie skorelowany z opornością na szczepionkę. Wstępne eksperymenty wykazały, że białko B7-H4 w makrofagach hamuje ekspresję ATF3, STAT1 i CXCL9/10, co również skutkuje zmniejszonym naciekiem limfocytów T w mysim modelu glejaka i jest negatywnym czynnikiem korzyści ze szczepionki. Dlatego zgłaszający stawia hipotezę, że B7-H4 hamuje transkrypcję STAT1 poprzez zmniejszenie ekspresji ATF3, co skutkuje zmniejszonym fosforylowanym STAT1 w jądrze, co hamuje ekspresję i wydzielanie chemokin 9/10. W ten sposób nastąpi zmniejszona infiltracja komórek T w mikrośrodowisku, co ostatecznie sprzyja oporności na leczenie szczepionką w glejaku. Plan dalszych działań w ramach tego projektu zostanie przeprowadzony w oparciu o komórki, platformę organoidową i doświadczenia na zwierzętach w celu potwierdzenia roli i mechanizmu B7-H4 pochodzącego z makrofagów w wydzielaniu chemokin dla komórek T i oporności na leczenie szczepionek. Ponadto szczepionka DC wyprodukowana przez zespół wnioskodawcy zostanie wykorzystana do oceny prawdopodobieństwa odwrócenia oporności na szczepionkę w przypadku interwencji w osi B7-H4. Wreszcie, model oceny korzyści klinicznych ze szczepionki zostanie ustalony na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących ekspresję B7-H4 i cechy kliniczno-patologiczne. Badanie to dostarczy nowych dowodów na skuteczność leczenia glejaków szczepionkami przeciwnowotworowymi.