Eine zweijährige klinische Längsschnittstudie zu neurokognitiven und psychiatrischen Symptomen bei Patienten nach COVID-19 (PASC24)

PASC24 -Studienteilnehmer

Patienten mit verbleibenden kognitiven und psychiatrischen Symptomen nach einer COVID-19-Infektion, die einer Nachuntersuchung unterzogen werden.

Sonstiges: Nachverfolgen

Nachverfolgung neurokognitiver und psychiatrischer Symptome bei Post-COVID-Patienten (Ausgangswert, 12 Monate, 24 Monate) in Korrelation mit Biomarkern unter Verwendung von MRT, fMRT, neuropsychologischen Tests und Laborproben (Blut, Liquor, Mikrobiota).

Mit Mindmore gemessene Veränderung der kognitiven Funktionen und Veränderung des kognitiven Profils mit Mindmore.

Zwei digitale neurokognitive Testbatterien (Mindmore): Demenz und Müdigkeit/Depression

Symptomverbesserung bei Depressionen

Die Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) umfasst 10 Punkte, die während eines klinischen Interviews ausgefüllt werden. Die Items des MADRS lauten wie folgt: offensichtliche Traurigkeit, berichtete Traurigkeit, innere Anspannung, verminderter Schlaf, verminderter Appetit, Konzentrationsschwierigkeiten, Mattigkeit, Unfähigkeit zu fühlen, pessimistische Gedanken, Selbstmordgedanken.

MADRS beurteilen den Schweregrad einer Depression. Der Schweregrad der Symptome wird vom Arzt beurteilt. Für jeden Punkt gibt es eine Schweregradskala von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerwiegendere Symptome widerspiegeln. Bewertungen können addiert werden, um eine Gesamtpunktzahl (von 0 bis 60) zu bilden, wobei eine höhere Punktzahl ein schlechteres Ergebnis bedeutet.

Selbstberichtete Symptomverbesserung bei Depressionen

Die Montgomery Asberg Depression Rating Scale, Selbstberichtsversion (MADRS-S) besteht aus 9 Items, die auf den Gefühlen der letzten 3 Tage basieren. Die Elemente des MADRS-S sind wie folgt: Stimmung; Gefühle des Unbehagens; Schlafen; Appetit; Konzentrationsfähigkeit; Initiative; Emotionale Beteiligung; Pessimismus; Lebensfreude.

MADRS-S beurteilt den Schweregrad einer Depression. Die Schwere der Symptome wird vom Studienteilnehmer beurteilt. Für jeden Punkt gibt es eine Schweregradskala von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerwiegendere Symptome widerspiegeln. Bewertungen können addiert werden, um eine Gesamtpunktzahl (von 0 bis 54) zu bilden, wobei eine höhere Punktzahl ein schlechteres Ergebnis bedeutet.

Grad der selbstberichteten geistigen Erschöpfung

Die Skala „Mental Fatigue“ (MFS) umfasst 14 Fragen, die die geistige Erschöpfung messen. Zu den Fragen gehören affektive, kognitive und sensorische Symptome, Schlafdauer und Tagesschwankungen der Symptomschwere. Die Fragen betreffen Müdigkeit im Allgemeinen, mangelnde Initiative, geistige Erschöpfung, geistige Erholung, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisprobleme, Langsamkeit des Denkens, Stressempfindlichkeit, erhöhte Emotionalität, Reizbarkeit, Licht- und Lärmempfindlichkeit, verminderter oder erhöhter Schlaf. Eine zusätzliche Frage umfasst 24-Stunden-Symptomvariationen. Die Schwere der Symptome wird vom Studienteilnehmer beurteilt. Eine Bewertung von 0 entspricht einer normalen Funktion und 1-3 weist auf ein zunehmendes Problem mit dem Symptom hin (keine (0), leichte (1), ziemlich schwerwiegende (2) und schwerwiegende (3) Probleme). Bewertungen können addiert werden, um eine Gesamtpunktzahl (von 0 bis 42) zu bilden, wobei eine höhere Punktzahl ein schlechteres Ergebnis bedeutet.

Rate selbstberichteter Symptome, die auf eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) hinweisen

Die Posttraumatische Belastungsstörungs-Checkliste für das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5 (PCL-5) ist ein Selbstbericht mit 20 Punkten, der die 20 DSM-5-Symptome von PTSD bewertet.

Der Studienteilnehmer beantwortet zunächst ein kurzes Kriterium A für PTSD. Wenn die Antwort positiv ist (d. h. Bei Verdacht auf eine PTBS fahren die Teilnehmer mit 20 Fragen (Items) fort. Jeder Punkt wird mit einer Bewertung von 0 („überhaupt nicht“) bis 4 („extrem“) bewertet, um anzugeben, inwieweit sie im letzten Monat von diesem bestimmten Symptom betroffen waren. Bewertungen können addiert werden, um eine Gesamtpunktzahl (von 0 bis 80) zu bilden, wobei eine höhere Punktzahl ein schlechteres Ergebnis bedeutet.

Grad des selbstberichteten Stresses

Die Perceived Stress Scale (PSS-14) ist ein selbstberichtetes Maß, das den Grad bewertet, in dem der Befragte Situationen in seinem/ihrem Leben im letzten Monat als stressig empfunden hat.

Der PSS-14 besteht aus 14 Items, die messen sollen, wie unberechenbar, unkontrollierbar und überlastet Menschen ihre Lebensumstände empfinden. Einzelpersonen bewerten Elemente auf einer 5-stufigen Likert-Skala, die von 0 – „Nie“ bis 4 – „Sehr oft“ reicht. Die Werte liegen zwischen 0 und 56, wobei höhere Werte auf einen größeren wahrgenommenen Stress hinweisen.

Grad der selbstberichteten kognitiven Ausfälle im Alltag

Der Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) ist ein Selbstberichtsfragebogen, der aus 25 Items besteht und Defizite in Bezug auf Aufmerksamkeit, Wahrnehmung, Gedächtnis und motorische Funktionen im Alltag bewertet. Der CFQ-Gesamtwert wird durch Summierung aller Antworten berechnet und liegt zwischen 0 und 100. Eine höhere Gesamtpunktzahl weist auf ein subjektiveres kognitives Versagen hin.

Auftreten von Aktivitätseinschränkungen und Veränderungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL)

Bewertungsskala: die EuroQol-5-Dimension, 5 Stufen (EQ-5D-5L) mit EuroQol-visueller Analogskala (EQ-VAS)

EQ-5D-5L bewertet den aktuellen Gesundheitszustand in fünf Dimensionen in Bezug auf Wohlbefinden und Funktion; Mobilität, Körperpflege, regelmäßige Aktivitäten, Schmerzen/Unwohlsein und Angst/Depression. Jede Dimension verfügt über fünf Stufen von „Keine Probleme“ bis „Extreme Probleme“. Dies führt zu einer einstelligen Zahl (von 1 bis 5), die die für diese Dimension ausgewählte Ebene angibt. Höhere Ziffern/Werte bedeuten ein schlechteres Ergebnis.

EQ-VAS registriert den vom Patienten selbst eingeschätzten Gesundheitszustand auf einer analogen Skala mit den Minimal- und Maximalwerten: 0–100, wobei die Endpunkte mit 100 – „Der beste Gesundheitszustand, den Sie sich vorstellen können“ und 0 – „Der schlechteste Gesundheitszustand, den Sie sich vorstellen können“ gekennzeichnet sind ". Niedrigere Werte bedeuten ein schlechteres Ergebnis.

Grad der Arbeitsunfähigkeit/des Krankheitsurlaubs und Zeit bis zur Rückkehr an den Arbeitsplatz

Fragebogen zur Selbsteinschätzung.

Studienteilnehmer berichten über den Grad ihrer eventuellen Krankschreibung. Gemäß der schwedischen Gesetzgebung sind vier Grade des Krankenstands möglich (25 %, 50 %, 75 %, 100 %), wobei eine höhere Anzahl an Prozentsätzen ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine stärker eingeschränkte Arbeitsfähigkeit, bedeutet.

Sie geben auch die Zeit der Arbeitsunfähigkeit an (Anzahl der Monate des Krankenstands (1–100)), wobei höhere Zahlen ein schlechteres Ergebnis bedeuten, d. h. eine längere Zeit der Arbeitsunfähigkeit

Veränderungen der Körpergröße

Der Body-Mass-Index (BMI) gibt einen Hinweis auf die Körpergröße. Zusammen mit mehreren anderen Faktoren kann der BMI dabei helfen, das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung abzuschätzen.

Der BMI wird anhand von Gewicht und Größe berechnet. BMI-Kategorien: Untergewicht = <18,5, Normalgewicht = 18,5-24,9, Übergewicht = 25-29,9, Fettleibigkeit = BMI von 30 oder mehr. Die Werte unter 18,5 und über 25 weisen auf ein schlechteres Ergebnis hin.

Taillenumfang

Der Taillenumfang ist ein Indikator für die Fettleibigkeit im Bauchraum, die mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tod verbunden ist. Werte über 94 cm bei Männern und über 80 cm bei Frauen weisen auf ein schlechteres Ergebnis, d. h. Fettleibigkeit im Bauchbereich, hin.

Rate des maximalen exspiratorischen Flusses (PEF)

Die PEF-Rate ist das Luftvolumen, das bei einem schnellen Ausatmen kraftvoll aus der Lunge ausgestoßen wird, und ist ein Indikator für die Angemessenheit der Beatmung sowie für die Behinderung des Luftstroms. Der Luftstrom wird mit dem tragbaren Handgerät gemessen. Es werden drei Messungen durchgeführt und der höchste der drei Messungen wird als aufgezeichneter Wert der PEF-Rate verwendet. PEF wird in der Einheit Liter pro Minute (0-800) gemessen. Der erwartete Wert hängt vom Geschlecht, Alter und der Größe des Teilnehmers ab, aber höhere Zahlen bei dem jeweiligen Studienteilnehmer bedeuten ein besseres Ergebnis, d. h. eine bessere Lungenfunktion.

Grad der körperlichen Belastbarkeit

Der 60-Sekunden-Sitz-Steh-Test (60STS) gibt ein Maß für die körperliche Leistungsfähigkeit. Der Teilnehmer wird aufgefordert, innerhalb von 60 Sekunden so viele komplette Stände wie möglich zu absolvieren. Es wird die Anzahl der vollen Stände registriert (0-100), wobei höhere Zahlen ein besseres Ergebnis, d. h. eine bessere körperliche Fitness, bedeuten.

Konzentration von Beta-Amyloid 42 in der Liquor cerebrospinalis (CSF) als Liquor-Biomarker für Neurodegeneration.

Beta-Amyloid 40 und 42 werden aus dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP) gebildet und normalerweise in die Liquor cerebrospinalis (CSF) transportiert. Bei der Alzheimer-Krankheit reichert sich Beta-Amyloid 42 in der Altersplaque an und dadurch sinkt der Spiegel im Liquor. Auch bei anderen Demenzerkrankungen sind etwas geringere Beta-Amyloid-42-Werte zu beobachten.

Zerebrospinalflüssigkeit wird von einem ausgebildeten Arzt gesammelt und die Ergebnisse werden in ng/L angegeben. Der erwartete Wert hängt vom Alter des Teilnehmers ab, niedrigere Werte bei dem jeweiligen Studienteilnehmer bedeuten jedoch ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine höhere mögliche Neurodegeneration.

Beta-Amyloid-Verhältnis 42/40 in der Liquor cerebrospinalis (CSF) als CSF-Biomarker für Neurodegeneration im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit

Beta-Amyloid 40 ist die häufigste Variante von Beta-Amyloid im Liquor, während Beta-Amyloid 42 in senilen Plaques vorherrscht. Ein verringertes Verhältnis von Beta-Amyloid 42/40 ist ein starker Marker für die Alzheimer-Krankheit und kann früh im Krankheitsverlauf erkannt werden, noch bevor eine klinische Demenz auftritt.

Die Zerebrospinalflüssigkeit wird von einem geschulten Arzt entnommen und das Ergebnis als Verhältnis angegeben. Referenzintervall: > 0,72 (> 50 Jahre). Ein niedrigeres Verhältnis bedeutet ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine mögliche Alzheimer-Krankheit.

Konzentration von Neurogranin in der Liquor cerebrospinalis (CSF) als CSF-Biomarker für Neurodegeneration im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit

Neurogranin ist ein Protein, das in Synapsen der Pyramidenzellen des Hippocampus und des Kortex exprimiert wird. Neurogranin ist in der Liquor cerebrospinalis bei Personen mit Alzheimer-Krankheit erhöht, nicht jedoch bei gesunden Personen oder Personen mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen.

Zerebrospinalflüssigkeit wird von einem ausgebildeten Arzt gesammelt und die Ergebnisse werden in ng/L angegeben. Der erwartete Wert hängt vom Alter des Teilnehmers ab, höhere Werte bei dem jeweiligen Studienteilnehmer bedeuten jedoch ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine höhere mögliche Neurodegeneration.

Konzentration des Tau (P-Tau)-Proteins in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) als CSF-Biomarker für kortikale Schäden/Neurodegeneration

Tau-Protein ist ein anerkannter Biomarker für kortikale Schäden und gilt als unspezifischer Marker für Neurodegeneration.

Zerebrospinalflüssigkeit wird von einem ausgebildeten Arzt gesammelt und die Ergebnisse werden in ng/L angegeben. Der erwartete Wert hängt vom Alter des Teilnehmers ab, höhere Werte bei dem jeweiligen Studienteilnehmer bedeuten jedoch ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine höhere mögliche kortikale Schädigung/Neurodegeneration.

Konzentration von phosphoryliertem Tau (P-Tau) in der Liquor cerebrospinalis (CSF) als Liquor-Biomarker für Neurodegeneration/Taupathie

Unter physiologischen Bedingungen reguliert Tau-Protein den Aufbau und die Aufrechterhaltung der strukturellen Stabilität von Mikrotubuli in Nervenzellen. Bei bestimmten Erkrankungen des Gehirns kommt es zu einer abnormalen Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, was letztendlich dazu führt, dass sich die Mikrotubuli auflösen und die freien Tau-Moleküle zu paarigen helikalen Filamenten aggregieren.

Es wird angenommen, dass phosphoryliertes Tau (P-Tau) ein relativ spezifischer Marker für die Alzheimer-Krankheit ist, da neurofibrilläre Knäuel, die bei AD-Patienten gefunden werden, hauptsächlich aus Tau-Protein im abnormal hyperphosphorylierten Zustand bestehen

Zerebrospinalflüssigkeit wird von einem ausgebildeten Arzt gesammelt und die Ergebnisse werden in ng/L angegeben. Der erwartete Wert hängt vom Alter des Teilnehmers ab, höhere Werte bei dem jeweiligen Studienteilnehmer bedeuten jedoch ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine höhere mögliche Neurodegeneration.

Konzentration von Neurofilamentlicht (NFL) in der Liquor cerebrospinalis (CSF) als Liquor-Biomarker für Neurodegeneration

Neurofilamentlicht (NFL) ist ein anerkannter Biomarker der subkortikalen großkalibrigen axonalen Degeneration und gilt als unspezifischer Marker der Neurodegeneration.

Zerebrospinalflüssigkeit wird von einem ausgebildeten Arzt gesammelt und die Ergebnisse werden in ng/L angegeben. Der erwartete Wert hängt vom Alter des Teilnehmers ab, höhere Werte bei dem jeweiligen Studienteilnehmer bedeuten jedoch ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine höhere mögliche Neurodegeneration.

Konzentration von Neurofilamentlicht (NFL) im Plasma als Blutbiomarker für Neurodegeneration

Blutbasierte Biomarker der Neurodegeneration haben offensichtliche Vorteile gegenüber Liquor- und Neuroimaging-Biomarkern. Die Blutentnahme ist kostengünstig, nichtinvasiv und eine praktikablere Maßnahme für den Einsatz in der Allgemeinbevölkerung, insbesondere wenn eine Serienentnahme erforderlich ist. Neurofilamentlicht (NFL) ist ein anerkannter Biomarker der subkortikalen großkalibrigen axonalen Degeneration und gilt als unspezifischer Marker der Neurodegeneration.

Das Plasma wird von geschultem Personal gesammelt und die Ergebnisse werden in ng/L angegeben. Der erwartete Wert hängt vom Alter des Teilnehmers ab, höhere Werte bei dem jeweiligen Studienteilnehmer bedeuten jedoch ein schlechteres Ergebnis, d. h. eine höhere mögliche Neurodegeneration. Die Werte werden auch mit NFL-Werten im Liquor verglichen (Ergebnis 20), die immer noch den „goldenen Standard“ der NFL-Messung darstellen

Vorkommen des APOE4-Allels als Biomarker der genetischen Veranlagung für die Alzheimer-Krankheit und der Anfälligkeit für einen schwereren Verlauf einer COVID-19-Infektion

Das menschliche APOE-Gen existiert als drei polymorphe Allele – ε2, ε3 und ε4 – die weltweit eine Häufigkeit von 8,4 %, 77,9 % bzw. 13,7 % aufweisen. Allerdings ist die Häufigkeit des ε4-Allels bei Patienten mit spät einsetzender Alzheimer-Krankheit dramatisch auf etwa 40 % erhöht. Das APOE4-Allel wurde auch mit schweren COVID-19-Verläufen in Verbindung gebracht.

Das Plasma wird von geschultem Personal gesammelt und die Ergebnisse werden als Kombination von zwei Allelen mit sechs möglichen Alternativen gemeldet: 2/2, 2/3, 2/4, 3/3, 3/4, 4/4. Alternativen mit dem APOE4-Allel weisen auf schlechtere Ergebnisse hin und Kombinationen: 4/4 zeigt das schlechtestmögliche Ergebnis an.

Gehirnvolumina und Signalanomalien in der weißen und grauen Substanz

Bildgebung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT). Die Scans werden im Laufe der Zeit verglichen, um Veränderungen des Gehirnvolumens und das Fortschreiten/Rückschreiten von Signalanomalien/Läsionen in der grauen und weißen Substanz zu beurteilen

Veränderungen in der funktionellen und strukturellen Gehirnkonnektivität

Bildgebung der Gehirnaktivität im Ruhezustand mittels funktioneller Magnetresonanztomographie im Ruhezustand (rs-fMRT). Rs-fMRI misst spontane niederfrequente Schwankungen im BOLD-Signal, um die funktionelle Architektur des Gehirns zu untersuchen und verschiedene Ruhezustandsnetzwerke (RSN) zu identifizieren. Die Scans werden im Laufe der Zeit verglichen, um Veränderungen in der funktionellen und strukturellen Konnektivität des Gehirns zu erkennen.

Veränderungen im Darmmikrobiom

Das Darmmikrobiom bei COVID-19 ist durch eine erhöhte Pilzbelastung im Stuhl und eine erhöhte Beta-Diversität (heterogener) gekennzeichnet. Es ist im Laufe der Zeit instabil und verändert sich auch nach Abklingen der Krankheit dauerhaft. Die Beurteilung des Darmmikrobioms sowie der Veränderungen im Laufe der Zeit erfolgt durch Analyse der Stuhlproben auf mikrobielle Zusammensetzung mittels 16S-Mikrobiomanalyse, Metabolomik und Next-Generation-Sequencing.