Dvouletá longitudinální klinická studie neurokognitivních a psychiatrických symptomů u pacientů po COVID-19 (PASC24)

Účastníci studie PASC24

Pacienti se zbytkovými kognitivními a psychiatrickými symptomy po infekci Covid-19, kteří podstoupili sledování.

Jiný: Následovat

Sledování neurokognitivních a psychiatrických symptomů u pacientů po COVID (výchozí stav, 12 měsíců, 24 měsíců) v korelaci s biomarkery pomocí MRI, fMRI, neuropsychologického testování, laboratorních vzorků (krev, CSF, mikrobiota).

Změna kognitivních funkcí měřená pomocí Mindmore a změna kognitivního profilu v Mindmore.

Dvě digitální neurokognitivní testovací baterie (Mindmore): demence a únava/deprese

Zlepšení symptomů u deprese

Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) má 10 položek, které jsou vyplněny během klinického rozhovoru. Položky MADRS jsou následující: zjevný smutek, hlášený smutek vnitřní napětí, snížený spánek, snížená chuť k jídlu, potíže s koncentrací, malátnost, neschopnost cítit, pesimistické myšlenky, sebevražedné myšlenky.

MADRS hodnotí závažnost deprese. Závažnost příznaků posuzuje lékař. Každá položka má stupnici závažnosti od 0 do 6, přičemž vyšší skóre odráží závažnější příznaky. Hodnocení lze sčítat a vytvořit tak celkové skóre (od 0 do 60) a vyšší skóre znamená horší výsledek.

Samostatně hlášené zlepšení symptomů deprese

Montgomery Asberg Depression Rating Scale, self-report verze (MADRS-S) má 9 položek, které jsou založeny na pocitech za poslední 3 dny. Položky MADRS-S jsou následující: nálada; Pocity neklidu; Spát; Chuť; Schopnost soustředit se; Iniciativa; Emocionální zapojení; Pesimismus; Chuť do života.

MADRS-S hodnotí závažnost deprese. Závažnost symptomů hodnotí účastník studie. Každá položka má stupnici závažnosti od 0 do 6, přičemž vyšší skóre odráží závažnější příznaky. Hodnocení lze sečíst a vytvořit tak celkové skóre (od 0 do 54) a vyšší skóre znamená horší výsledek.

Stupeň duševní únavy, kterou si sami uváděli

Škála duševní únavy (MFS) zahrnuje 14 otázek, které měří duševní únavu. Otázky zahrnují afektivní, kognitivní a senzorické symptomy, délku spánku a denní variace v závažnosti symptomů. Otázky se týkají únavy obecně, nedostatku iniciativy, duševní únavy, duševního zotavení, potíží s koncentrací, problémů s pamětí, pomalosti myšlení, citlivosti na stres, zvýšeného sklonu k emoci, podrážděnosti, citlivosti na světlo a hluk, sníženého nebo zvýšeného spánku. Jedna další otázka zahrnuje 24hodinové variace symptomů. Závažnost symptomů hodnotí účastník studie. Hodnocení 0 odpovídá normální funkci a 1-3 značí narůstající problém se symptomem (Ne (0), Lehký (1), Docela vážný (2) a Vážný (3) problémy). Hodnocení lze sečíst a vytvořit tak celkové skóre (od 0 do 42) a vyšší skóre znamená horší výsledek.

Míra samostatně hlášených příznaků naznačujících posttraumatickou stresovou poruchu (PTSD)

Kontrolní seznam pro posttraumatickou stresovou poruchu pro The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, páté vydání, DSM-5 (PCL-5) je 20-položkový self-report opatření, které hodnotí 20 DSM-5 symptomů PTSD.

Účastník studie nejprve odpoví stručně na Kritérium A pro PTSD. Pokud je odpověď kladná (tj. Je podezření na PTSD) účastníci pokračují 20 otázkami (položkami). Každá položka je ohodnocena od 0 („vůbec ne“) do 4 („extrémně“), což ukazuje, do jaké míry je tento konkrétní příznak za poslední měsíc obtěžoval. Hodnocení lze sečíst a vytvořit tak celkové skóre (od 0 do 80) a vyšší skóre znamená horší výsledek.

Stupeň stresu, který si sami uvádějí

Th Perceived Stress Scale (PSS-14) je self-reported měřítko, které hodnotí míru, do jaké respondent vnímal situace ve svém životě za poslední měsíc jako stresující.

PSS-14 se skládá ze 14 položek určených k měření toho, jak nepředvídatelní, nekontrolovatelní a přetížení jedinci nacházejí své životní okolnosti. Jednotlivci hodnotí položky na 5bodové Likertově stupnici v rozsahu od 0 – „Nikdy“ do 4 – „Velmi často“. Skóre se pohybuje od 0 do 56, přičemž vyšší skóre naznačuje větší vnímaný stres.

Stupeň self-reportovaných kognitivních selhání v každodenním životě

Dotazník kognitivních selhání (CFQ) je sebehodnotící dotazník skládající se z 25 položek hodnotících deficity týkající se pozornosti, vnímání, paměti a motorického fungování v každodenním životě. Celkové skóre CFQ se vypočítá sečtením všech odpovědí a skóre se pohybuje od 0 do 100. Vyšší celkové skóre ukazuje na subjektivnější kognitivní selhání.

Výskyt omezení aktivity a změny v kvalitě života související se zdravím (QoL)

Stupnice hodnocení: Dimenze EuroQol-5, 5 úrovní (EQ-5D-5L) s vizuální analogovou stupnicí EuroQol (EQ-VAS)

EQ-5D-5L posuzuje aktuální zdravotní stav v pěti dimenzích souvisejících s pohodou a funkcí; mobilita, osobní péče, pravidelné aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese. Každá dimenze má pět úrovní od „Žádné problémy“ po „extrémní problémy“. Výsledkem je jednomístné číslo (od 1 do 5), které vyjadřuje úroveň zvolenou pro danou dimenzi. Vyšší čísla/skóre znamenají horší výsledek.

EQ-VAS registruje pacientovo sebehodnocení na analogové stupnici s minimálními a maximálními hodnotami: 0-100, kde jsou označeny koncové body: 100 – „Nejlepší zdraví, jaké si dokážete představit“ a 0 – „Nejhorší zdraví, jaké si dokážete představit ". Nižší skóre znamená horší výsledek.

Stupeň pracovní neschopnosti/nemoc a doba návratu do práce

Sebehodnotící dotazník.

Účastník studie uvádí stupeň případné pracovní neschopnosti. Podle švédské legislativy jsou možné čtyři stupně pracovní neschopnosti (25 %, 50 %, 75 %, 100 %), kde vyšší počet procent znamená horší výsledek, tedy více sníženou schopnost pracovat.

Dále vykazují dobu pracovní neschopnosti (počet měsíců nemocenské (1-100)), kde vyšší čísla znamenají horší výsledek, tj. delší dobu pracovní neschopnosti

Změny velikosti těla

Index tělesné hmotnosti (BMI) udává velikost těla. Spolu s několika dalšími faktory může BMI pomoci odhadnout riziko kardiovaskulárního onemocnění.

BMI se vypočítává pomocí hmotnosti a výšky. Kategorie BMI: Podváha = <18,5, Normální váha = 18,5-24,9, nadváha = 25-29,9, obezita = BMI 30 nebo vyšší. Hodnoty pod 18,5 a nad 25 indikují horší výsledek.

Velikost pasu

Měření pasu je indikátorem abdominální obezity, která je spojena se zvýšeným rizikem diabetu 2. typu, kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí. Hodnoty nad 94 cm u mužů a nad 80 cm u žen indikují horší výsledek, tedy abdominální obezitu.

Rychlost vrcholového výdechového průtoku (PEF)

Frekvence PEF je objem vzduchu násilně vypuzeného z plic při jednom rychlém výdechu a je indikátorem adekvátnosti ventilace a také obstrukce proudění vzduchu. Průtok vzduchu se měří pomocí přenosného ručního zařízení. Provedou se tři odečty a nejvyšší ze tří odečtů se použije jako zaznamenaná hodnota rychlosti PEF. PEF se měří v jednotkách litrů za minutu (0-800). Očekávaná hodnota závisí na pohlaví, věku a výšce účastníka, ale vyšší čísla u daného účastníka studie znamenají lepší výsledek, tj. lepší funkci plic.

Stupeň fyzické zátěžové kapacity

60 druhý test ze sedu a stoje (60STS) poskytuje míru cvičební kapacity. Účastník je vyzván, aby dokončil co nejvíce plných stanovišť během 60 sekund. Eviduje se počet plných tribun (0-100), kde vyšší čísla znamenají lepší výsledek, tedy lepší fyzickou zdatnost.

Koncentrace Beta-amyloidu 42 v mozkomíšním moku (CSF) jako biomarker mozkomíšního moku neurodegenerace.

Beta-amyloid 40 a 42 se tvoří z amyloidového prekurzorového proteinu (APP) a jsou normálně transportovány do mozkomíšního moku (CSF). U Alzheimerovy choroby se beta-amyloid 42 hromadí v senilním plaku, a tak jeho hladina klesá v CSF. Mírně nižší hladiny beta-amyloidu 42 lze pozorovat i u jiných onemocnění demence.

Mozkomíšní mok bude odebrán vyškoleným lékařem a výsledky budou uvedeny v ng/l. Očekávaná hodnota závisí na věku účastníka, ale nižší hodnoty u daného účastníka studie znamenají horší výsledek, tedy více možné neurodegenerace.

Beta Amyloid Ratio 42/40 v mozkomíšním moku (CSF) jako biomarker mozkomíšního moku neurodegenerace spojené s Alzheimerovou chorobou

Beta amyloid 40 je nejběžnější variantou beta amyloidu v CSF, zatímco beta amyloid 42 převládá u senilních plaků. Snížený poměr Beta amyloidu 42/40 je silným markerem Alzheimerovy choroby a lze jej detekovat časně v progresi onemocnění, ještě dříve, než dojde ke klinické demenci.

Mozkomíšní mok bude odebrán vyškoleným lékařem a výsledek je hlášen jako poměr. Referenční interval: > 0,72 (> 50 let věku). Nižší poměr znamená horší výsledek, tedy možnou Alzheimerovu chorobu.

Koncentrace neurograninu v mozkomíšním moku (CSF) jako biomarker mozkomíšního moku neurodegenerace spojené s Alzheimerovou chorobou

Neurogranin je protein exprimovaný v synapsích pyramidálních buněk hippocampu a kůry mozkové. Neurogranin je zvýšen v mozkomíšním moku u jedinců s Alzheimerovou chorobou, ale ne u zdravých jedinců nebo jedinců s jinými neurodegenerativními onemocněními.

Mozkomíšní mok bude odebrán vyškoleným lékařem a výsledky budou uvedeny v ng/l. Očekávaná hodnota závisí na věku účastníka, ale vyšší hodnoty u daného účastníka studie znamenají horší výsledek, tedy více možné neurodegenerace.

Koncentrace proteinu Tau (P-Tau) v mozkomíšním moku (CSF) jako biomarker mozkomíšního moku kortikálního poškození/neurodegenerace

Tau protein je uznávaným biomarkerem kortikálního poškození a předpokládá se, že je nespecifickým markerem neurodegenerace.

Mozkomíšní mok bude odebrán vyškoleným lékařem a výsledky budou uvedeny v ng/l. Očekávaná hodnota závisí na věku účastníka, ale vyšší hodnoty u daného účastníka studie znamenají horší výsledek, tj. více možných kortikálních poškození/neurodegenerace.

Koncentrace fosforylovaného Tau (P-Tau) v mozkomíšním moku (CSF) jako biomarker CSF neurodegenerace/taupatie

Za fyziologických podmínek tau protein reguluje sestavení a udržení strukturální stability mikrotubulů v nervových buňkách. Při určitých onemocněních mozku se protein tau abnormálně hyperfosforyluje, což nakonec způsobí, že se mikrotubuly rozloží a volné molekuly tau se shlukují do párových helikálních vláken.

Fosforylovaný tau (P-tau) je považován za relativně specifický marker pro Alzheimerovu chorobu, protože neurofibrilární spleti, které se nacházejí u pacientů s AD, sestávají primárně z proteinu tau v abnormálně hyperfosforylovaném stavu.

Mozkomíšní mok bude odebrán vyškoleným lékařem a výsledky budou uvedeny v ng/l. Očekávaná hodnota závisí na věku účastníka, ale vyšší hodnoty u daného účastníka studie znamenají horší výsledek, tedy více možné neurodegenerace.

Koncentrace světla neurofilamentů (NFL) v mozkomíšním moku (CSF) jako biomarker mozkomíšního moku neurodegenerace

Neurofilament light (NFL) je uznávaným biomarkerem subkortikální velkorážní axonální degenerace a předpokládá se, že je nespecifickým markerem neurodegenerace.

Mozkomíšní mok bude odebrán vyškoleným lékařem a výsledky budou uvedeny v ng/l. Očekávaná hodnota závisí na věku účastníka, ale vyšší hodnoty u daného účastníka studie znamenají horší výsledek, tedy více možné neurodegenerace.

Koncentrace neurofilamentového světla (NFL) v plazmě jako krevní biomarker neurodegenerace

Biomarkery neurodegenerace založené na krvi mají zjevné výhody oproti biomarkerům CSF a neurozobrazovacím biomarkerům. Odběr krve je levný, neinvazivní a schůdnější opatření pro použití v běžné populaci, zvláště pokud je potřeba sériový odběr. Neurofilament light (NFL) je uznávaným biomarkerem subkortikální velkorážní axonální degenerace a předpokládá se, že je nespecifickým markerem neurodegenerace.

Plazma bude odebrána vyškoleným personálem a výsledky budou hlášeny jako ng/l. Očekávaná hodnota závisí na věku účastníka, ale vyšší hodnoty u daného účastníka studie znamenají horší výsledek, tedy více možné neurodegenerace. Hodnoty budou také porovnány s hodnotami NFL v mozkomíšním moku (výsledek 20), které jsou stále "zlatým standardem" měření NFL.

Výskyt alely APOE4 jako biomarkeru genetické predispozice k Alzheimerově chorobě a náchylnosti k závažnějšímu průběhu infekce COVID-19

Lidský gen APOE existuje jako tři polymorfní alely-ε2, ε3 a ε4- které mají celosvětovou frekvenci 8,4 %, 77,9 % a 13,7 %, v tomto pořadí. Frekvence alely ε4 je dramaticky zvýšena na ~40 % u pacientů s pozdním nástupem Alzheimerovy choroby. Alela APOE4 také korelovala se závažnými výsledky COVID-19.

Plazma bude odebrána vyškoleným personálem a výsledky budou hlášeny jako kombinace dvou alel se šesti možnými alternativami: 2/2, 2/3, 2/4, 3/3, 3/4, 4/4. Alternativy s alelou APOE4 indikují horší výsledky a kombinace: 4/4 značí nejhorší možný výsledek.

Objemy mozku a signální abnormality v bílé a šedé hmotě

Zobrazování mozku pomocí skenů magnetické rezonance (MRI). Snímky se porovnávají v průběhu času, aby se vyhodnotily změny objemu mozku a progrese/regrese signálních abnormalit/lézí v šedé a bílé hmotě

Změny ve funkční a strukturální mozkové konektivitě

Zobrazení klidové mozkové aktivity pomocí klidového funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (rs-fMRI). Rs-fMRI měří spontánní nízkofrekvenční fluktuace v BOLD signálu, aby prozkoumala funkční architekturu mozku a identifikovala různé sítě v klidovém stavu (RSN). Snímky se porovnávají v průběhu času, aby se zjistily změny ve funkční a strukturální konektivitě mozku.

Změny ve střevním mikrobiomu

Střevní mikrobiom u COVID-19 je charakterizován zvýšenou fekální plísňovou zátěží a zvýšenou beta-diverzitou (více heterogenní) a je nestabilní v průběhu času a také se trvale mění po vyřešení onemocnění. Hodnocení střevního mikrobiomu i změn v průběhu času bude provedeno pomocí analýzy vzorků stolice na mikrobiální složení pomocí analýzy mikrobiomu 16S, metabolomiky a sekvenování nové generace.