Uno studio clinico longitudinale di due anni sui sintomi neurocognitivi e psichiatrici nei pazienti post-COVID-19 (PASC24)

PASC24 partecipanti allo studio

Pazienti con sintomi cognitivi e psichiatrici residui dopo infezione da Covid-19 che subiscono follow-up.

Altro: Seguito

Follow-up dei sintomi neurocognitivi e psichiatrici nei pazienti Post COVID (basale, 12 mesi, 24 mesi) in correlazione con biomarcatori utilizzando MRI, fMRI, test neuropsicologici, campioni di laboratorio (sangue, liquido cerebrospinale, microbiota).

Cambiamento nelle funzioni cognitive misurate con Mindmore e cambiamento nel profilo cognitivo in Mindmore.

Due batterie di test neurocognitivi digitali (Mindmore): demenza e affaticamento/depressione

Miglioramento dei sintomi della depressione

La Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) ha 10 item che vengono completati durante un colloquio clinico. Gli item della MADRS sono i seguenti: tristezza apparente, tristezza riferita, tensione interiore, riduzione del sonno, riduzione dell'appetito, difficoltà di concentrazione, stanchezza, incapacità di provare sentimenti, pensiero pessimistico, pensieri suicidi.

MADRS valuta la gravità della depressione. La gravità dei sintomi è valutata dal medico. Ciascun elemento ha una scala di gravità da 0 a 6, con punteggi più alti che riflettono sintomi più gravi. È possibile sommare i voti per formare un punteggio complessivo (da 0 a 60) e il punteggio più alto indica un risultato peggiore.

Miglioramento dei sintomi auto-riferiti nella depressione

La scala di valutazione della depressione di Montgomery Asberg, versione self-report (MADRS-S) comprende 9 elementi basati sui sentimenti degli ultimi 3 giorni. Le voci della MADRS-S sono le seguenti: Umore; Sentimenti di disagio; Sonno; Appetito; Capacità di concentrazione; Iniziativa; Coinvolgimento emotivo; Pessimismo; gioia di vivere.

MADRS-S valuta la gravità della depressione. La gravità dei sintomi è valutata dal partecipante allo studio. Ciascun elemento ha una scala di gravità da 0 a 6, con punteggi più alti che riflettono sintomi più gravi. È possibile sommare i punteggi per formare un punteggio complessivo (da 0 a 54) e il punteggio più alto indica un risultato peggiore.

Grado di fatica mentale auto-riferita

La scala Mental Fatigue (MFS) comprende 14 domande che misurano l’affaticamento mentale. Le domande includono sintomi affettivi, cognitivi e sensoriali, durata del sonno e variazione diurna nella gravità dei sintomi. Le domande riguardano la stanchezza in generale, la mancanza di iniziativa, l'affaticamento mentale, il recupero mentale, le difficoltà di concentrazione, problemi di memoria, lentezza di pensiero, sensibilità allo stress, maggiore tendenza all'emotività, irritabilità, sensibilità alla luce e al rumore, diminuzione o aumento del sonno. Un'ulteriore domanda riguarda le variazioni dei sintomi nelle 24 ore. La gravità dei sintomi è valutata dal partecipante allo studio. Una valutazione pari a 0 corrisponde a una funzione normale e 1-3 indica un problema crescente con il sintomo (nessun (0), problemi lievi (1), abbastanza gravi (2) e gravi (3)). È possibile sommare i voti per formare un punteggio complessivo (da 0 a 42) e il punteggio più alto indica un risultato peggiore.

Tasso di sintomi auto-riferiti suggestivi di disturbo da stress post-traumatico (PTSD)

La lista di controllo del disturbo da stress post-traumatico per il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione, DSM-5 (PCL-5) è una misura di autovalutazione composta da 20 item che valuta i 20 sintomi DSM-5 del disturbo da stress post-traumatico.

Il partecipante allo studio risponde prima a un breve Criterio A per il disturbo da stress post-traumatico. Se la risposta è affermativa (es. si sospetta un disturbo da stress post-traumatico) i partecipanti continuano con 20 domande (item). Ciascun item è valutato da 0 ("per niente") a 4 ("estremamente") per indicare il grado in cui sono stati infastiditi da quel particolare sintomo nell'ultimo mese. È possibile sommare i voti per formare un punteggio complessivo (da 0 a 80) e il punteggio più alto indica un risultato peggiore.

Grado di stress auto-riferito

La scala dello stress percepito (PSS-14) è una misura auto-riferita che valuta il grado in cui l'intervistato ha percepito come stressanti le situazioni della sua vita nell'ultimo mese.

Il PSS-14 è composto da 14 elementi intesi a misurare quanto gli individui imprevedibili, incontrollabili e sovraccarichi trovino le loro circostanze di vita. Gli individui valutano gli elementi su una scala Likert a 5 punti, che va da 0 - "Mai" a 4 - "Molto spesso". I punteggi vanno da 0 a 56, con punteggi più alti che indicano un maggiore stress percepito.

Grado di fallimenti cognitivi auto-riferiti nella vita di tutti i giorni

Il Questionario sui Fallimenti Cognitivi (CFQ) è un questionario self-report composto da 25 item che valutano i deficit riguardanti l'attenzione, la percezione, la memoria e il funzionamento motorio nella vita di tutti i giorni. Il punteggio totale del CFQ viene calcolato sommando tutte le risposte e i punteggi vanno da 0 a 100. Un punteggio totale più alto indica un fallimento cognitivo più soggettivo.

Comparsa di limitazioni delle attività e cambiamenti nella qualità della vita correlata alla salute (QoL)

Scala di valutazione: Dimensione EuroQol-5, 5 livelli (EQ-5D-5L) con scala analogica visiva EuroQol (EQ-VAS)

EQ-5D-5L valuta lo stato attuale di salute in cinque dimensioni legate al benessere e alla funzionalità; mobilità, cura personale, attività regolari, dolore/disagio e ansia/depressione. Ogni dimensione ha cinque livelli da "Nessun problema" a "Problemi estremi". Il risultato è un numero a una cifra (da 1 a 5) che esprime il livello selezionato per quella dimensione. Cifre/punteggi più alti significano un risultato peggiore.

L'EQ-VAS registra la salute autovalutata del paziente in una scala analogica con i valori minimo e massimo: 0-100 dove sono contrassegnati i punti finali: 100 -"La migliore salute che puoi immaginare" e 0 - "La peggiore salute che puoi immaginare ". Punteggi più bassi significano un risultato peggiore.

Grado di incapacità lavorativa/assenze per malattia e tempo per rientrare al lavoro

Questionario di autovalutazione.

I partecipanti allo studio riferiscono il grado di eventuale congedo per malattia. Secondo la legislazione svedese, sono possibili quattro gradi di congedo per malattia (25%, 50%, 75%, 100%), dove un numero più elevato di percentuali significa un risultato peggiore, cioè una capacità lavorativa più ridotta.

Riportano anche il tempo di inabilità al lavoro (numero di mesi di congedo per malattia (1-100)), dove numeri più alti indicano un risultato peggiore, ovvero un periodo di inabilità al lavoro più lungo

Cambiamenti nelle dimensioni del corpo

L’indice di massa corporea (BMI) dà un’indicazione della dimensione corporea. Insieme a molti altri fattori, il BMI può aiutare a stimare il rischio di una malattia cardiovascolare.

L'IMC viene calcolato utilizzando peso e altezza. Categorie BMI: sottopeso = <18,5, Peso normale = 18,5-24,9, sovrappeso = 25-29,9, obesità = BMI pari o superiore a 30. I valori inferiori a 18,5 e superiori a 25 indicano un risultato peggiore.

Girovita

La misurazione della vita è un indicatore dell'obesità addominale che è associata ad un aumento del rischio di diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e morte. I valori superiori a 94 cm per gli uomini e superiori a 80 cm per le donne indicano un risultato peggiore, ovvero l'obesità addominale.

Tasso di picco di flusso espiratorio (PEF)

Il tasso PEF è il volume di aria espulsa con forza dai polmoni in una rapida espirazione ed è un indicatore dell'adeguatezza della ventilazione nonché dell'ostruzione del flusso d'aria. Il flusso d'aria viene misurato con il dispositivo portatile. Vengono eseguite tre letture e la più alta delle tre letture viene utilizzata come valore registrato del tasso PEF. Il PEF è misurato in unità di litri al minuto (0-800). Il valore atteso dipende dal sesso, dall'età e dall'altezza del partecipante, ma numeri più alti nel dato partecipante allo studio significano un risultato migliore, ovvero una migliore funzionalità polmonare.

Grado di capacità di esercizio fisico

Il test Sit-to-Stand di 60 secondi (60STS) fornisce una misura della capacità di esercizio. Il partecipante è incoraggiato a completare il maggior numero possibile di stand completi entro 60 secondi. Viene registrato il numero di tribune piene (0-100), dove numeri più alti significano risultati migliori, ovvero una migliore forma fisica.

Concentrazione di beta-amiloide 42 nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatore di neurodegenerazione nel liquido cerebrospinale.

Le beta-amiloidi 40 e 42 sono formate dalla proteina precursore dell'amiloide (APP) e vengono normalmente trasportate nel liquido cerebrospinale (CSF). Nella malattia di Alzheimer, la beta-amiloide 42 si accumula nella placca senile e quindi il livello diminuisce nel liquido cerebrospinale. Livelli leggermente inferiori di beta-amiloide 42 possono essere osservati anche in altre malattie di demenza.

Il liquido cerebrospinale verrà raccolto da un medico esperto e i risultati verranno riportati come ng/L. Il valore atteso dipende dall'età del partecipante, ma valori più bassi nel dato partecipante allo studio significano un risultato peggiore, cioè una neurodegenerazione più possibile.

Rapporto beta-amiloide 42/40 nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatore di neurodegenerazione nel liquido cerebrospinale (CSF) legato alla malattia di Alzheimer

La beta amiloide 40 è la variante più comune della beta amiloide nel liquido cerebrospinale, mentre la beta amiloide 42 predomina nelle placche senili. Il rapporto ridotto di beta-amiloide 42/40 è un forte indicatore della malattia di Alzheimer e può essere rilevato precocemente nella progressione della malattia, anche prima che si verifichi la demenza clinica.

Il liquido cerebrospinale verrà raccolto da un medico esperto e il risultato verrà riportato come rapporto. Intervallo di riferimento: > 0,72 ( > 50 anni). Un rapporto più basso significa un esito peggiore, cioè una possibile malattia di Alzheimer.

Concentrazione di neurogranina nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatore di neurodegenerazione legata al morbo di Alzheimer

La neurogranina è una proteina espressa nelle sinapsi delle cellule piramidali dell'ippocampo e della corteccia. La neurogranina è elevata nel liquido cerebrospinale di individui con malattia di Alzheimer, ma non di individui sani o di individui con altre malattie neurodegenerative.

Il liquido cerebrospinale verrà raccolto da un medico esperto e i risultati verranno riportati come ng/L. Il valore atteso dipende dall'età del partecipante, ma valori più alti nel dato partecipante allo studio significano un risultato peggiore, cioè una neurodegenerazione più possibile.

Concentrazione della proteina Tau (P-Tau) nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatore del danno corticale/neurodegenerazione nel liquido cerebrospinale

La proteina Tau è un biomarcatore riconosciuto di danno corticale e si presume sia un marcatore non specifico di neurodegenerazione.

Il liquido cerebrospinale verrà raccolto da un medico esperto e i risultati verranno riportati come ng/L. Il valore atteso dipende dall'età del partecipante, ma valori più alti nel dato partecipante allo studio significano un risultato peggiore, cioè un maggiore possibile danno corticale/neurodegenerazione.

Concentrazione di Tau fosforilata (P-Tau) nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatore di neurodegenerazione/taupatesi nel CSF

In condizioni fisiologiche, la proteina tau regola l'assemblaggio e il mantenimento della stabilità strutturale dei microtubuli nelle cellule nervose. In alcune malattie del cervello la proteina tau diventa iperfosforilata in modo anomalo, il che alla fine provoca il disassemblaggio dei microtubuli e le molecole tau libere si aggregano in filamenti elicoidali accoppiati.

Si presume che la tau fosforilata (P-tau) sia un marcatore relativamente specifico per la malattia di Alzheimer poiché i grovigli neurofibrillari riscontrati nei pazienti con AD consistono principalmente di proteina tau nello stato anormalmente iperfosforilato

Il liquido cerebrospinale verrà raccolto da un medico esperto e i risultati verranno riportati come ng/L. Il valore atteso dipende dall'età del partecipante, ma valori più alti nel dato partecipante allo studio significano un risultato peggiore, cioè una neurodegenerazione più possibile.

Concentrazione della luce del neurofilamento (NFL) nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatore di neurodegenerazione nel CSF

La luce del neurofilamento (NFL) è un biomarcatore riconosciuto della degenerazione assonale sottocorticale di grosso calibro e si presume sia un marcatore non specifico della neurodegenerazione.

Il liquido cerebrospinale verrà raccolto da un medico esperto e i risultati verranno riportati come ng/L. Il valore atteso dipende dall'età del partecipante, ma valori più alti nel dato partecipante allo studio significano un risultato peggiore, cioè una neurodegenerazione più possibile.

Concentrazione di luce del neurofilamento (NFL) nel plasma come biomarcatore sanguigno di neurodegenerazione

I biomarcatori di neurodegenerazione basati sul sangue presentano evidenti vantaggi sia rispetto ai biomarcatori del liquido cerebrospinale che rispetto ai biomarcatori di neuroimaging. La raccolta del sangue è poco costosa, non invasiva e rappresenta una misura più fattibile per l'uso nella popolazione generale, soprattutto se è necessaria una raccolta seriale. La luce del neurofilamento (NFL) è un biomarcatore riconosciuto della degenerazione assonale sottocorticale di grosso calibro e si presume sia un marcatore non specifico della neurodegenerazione.

Il plasma verrà raccolto da personale addestrato e i risultati verranno riportati come ng/L. Il valore atteso dipende dall'età del partecipante, ma valori più alti nel dato partecipante allo studio significano un risultato peggiore, cioè una neurodegenerazione più possibile. I valori verranno anche confrontati con i valori NFL nel liquido cerebrospinale (risultato 20), che sono ancora il "golden standard" della misurazione NFL

Presenza dell'allele APOE4 come biomarcatore di predisposizione genetica alla malattia di Alzheimer e suscettibilità al decorso più grave dell'infezione da COVID-19

Il gene APOE umano esiste come tre alleli polimorfici - ε2, ε3 e ε4 - che hanno una frequenza mondiale rispettivamente dell'8,4%, 77,9% e 13,7%. Tuttavia, la frequenza dell'allele ε4 è drammaticamente aumentata fino a circa il 40% nei pazienti con malattia di Alzheimer a esordio tardivo. L’allele APOE4 è stato anche correlato con esiti gravi di COVID-19.

Il plasma verrà raccolto da personale addestrato e i risultati verranno riportati come combinazione di due alleli con sei possibili alternative: 2/2, 2/3, 2/4, 3/3, 3/4, 4/4. Le alternative con l'allele APOE4 indicano risultati peggiori e la combinazione: 4/4 indica il peggiore risultato possibile.

Volumi cerebrali e anomalie del segnale nella materia bianca e grigia

Imaging del cervello mediante scansioni di risonanza magnetica (MRI). Le scansioni vengono confrontate nel tempo per valutare i cambiamenti del volume cerebrale e il progresso/regressione delle anomalie/lesioni del segnale nella sostanza grigia e bianca

Cambiamenti nella connettività funzionale e strutturale del cervello

Imaging dell'attività cerebrale a riposo mediante risonanza magnetica funzionale in stato di riposo (rs-fMRI). Rs-fMRI misura le fluttuazioni spontanee a bassa frequenza nel segnale BOLD per indagare l'architettura funzionale del cervello e identificare varie reti in stato di riposo (RSN). Le scansioni vengono confrontate nel tempo per rilevare cambiamenti nella connettività funzionale e strutturale del cervello.

Cambiamenti nel microbioma intestinale

Il microbioma intestinale nel COVID-19 è caratterizzato da un aumento del carico fungino fecale e da una maggiore diversità beta (più eterogeneo), ed è instabile nel tempo e anche persistentemente alterato dopo la risoluzione della malattia. La valutazione del microbioma intestinale e i cambiamenti nel tempo verranno effettuati tramite l'analisi dei campioni fecali per la composizione microbica utilizzando l'analisi del microbioma 16S, la metabolomica e il sequenziamento di nuova generazione.