Une étude clinique longitudinale de deux ans sur les symptômes neurocognitifs et psychiatriques chez les patients post-COVID-19 (PASC24)

Participants à l’étude PASC24

100 patients présentant des symptômes cognitifs et psychiatriques résiduels après une infection au COVID-19 qui font l'objet d'un suivi.

Autre: Suivi

Suivi des symptômes neurocognitifs et psychiatriques chez les patients Post COVID (référence, 12 mois, 24 mois) en corrélation avec des biomarqueurs utilisant l'IRM, l'IRMf, les tests neuropsychologiques, les échantillons de laboratoire (sang, LCR, microbiote).

Modification des fonctions cognitives mesurée avec Mindmore et modification du profil cognitif dans Mindmore.

Deux batteries de tests neurocognitifs numériques (Mindmore) : démence et fatigue/dépression

Amélioration des symptômes de la dépression

L'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery Asberg (MADRS) comprend 10 éléments qui sont complétés au cours d'un entretien clinique. Les items du MADRS sont les suivants : tristesse apparente, tristesse déclarée, tension intérieure, diminution du sommeil, diminution de l'appétit, difficultés de concentration, lassitude, incapacité à ressentir, pensée pessimiste, pensées suicidaires.

MADRS évalue la gravité de la dépression. La gravité des symptômes est évaluée par le médecin. Chaque élément comporte une échelle de gravité de 0 à 6, les scores les plus élevés reflétant des symptômes plus graves. Les notes peuvent être additionnées pour former un score global (de 0 à 60) et le score le plus élevé signifie un pire résultat.

Amélioration autodéclarée des symptômes de la dépression

L'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery Asberg, version auto-évaluation (MADRS-S) comprend 9 éléments basés sur les sentiments des 3 derniers jours. Les items du MADRS-S sont les suivants : Humeur ; Sentiments de malaise ; Dormir; Appétit; Capacité à se concentrer; Initiative; Implication émotionnelle ; Pessimisme; La joie de vivre.

MADRS-S évalue la gravité de la dépression. La gravité des symptômes est évaluée par le participant à l'étude. Chaque élément comporte une échelle de gravité de 0 à 6, les scores les plus élevés reflétant des symptômes plus graves. Les notes peuvent être additionnées pour former un score global (de 0 à 54) et le score le plus élevé signifie un pire résultat.

Degré de fatigue mentale autodéclaré

L'échelle de fatigue mentale (MFS) comprend 14 questions qui mesurent la fatigue mentale. Les questions portent sur les symptômes affectifs, cognitifs et sensoriels, la durée du sommeil et la variation diurne de la gravité des symptômes. Les questions concernent la fatigue en général, le manque d'initiative, la fatigue mentale, la récupération mentale, les difficultés de concentration, les problèmes de mémoire, la lenteur de la réflexion, la sensibilité au stress, la tendance accrue à devenir émotif, l'irritabilité, la sensibilité à la lumière et au bruit, la diminution ou l'augmentation du sommeil. Une question supplémentaire inclut les variations des symptômes sur 24 heures. La gravité des symptômes est évaluée par le participant à l'étude. Une note de 0 correspond à un fonctionnement normal et de 1 à 3 indique un problème croissant avec le symptôme (aucun (0), léger (1), assez grave (2) et grave (3) problèmes). Les notes peuvent être additionnées pour former un score global (de 0 à 42) et le score le plus élevé signifie un pire résultat.

Taux de symptômes autodéclarés évocateurs d'un trouble de stress post-traumatique (SSPT)

La liste de contrôle du trouble de stress post-traumatique pour le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition, DSM-5 (PCL-5) est une mesure d'auto-évaluation en 20 éléments qui évalue les 20 symptômes du SSPT selon le DSM-5.

Les participants à l'étude répondent d'abord à un bref critère A pour le SSPT. Si la réponse est affirmative (c'est-à-dire Le SSPT est suspecté), les participants continuent avec 20 questions (éléments). Chaque élément est noté de 0 (« pas du tout ») à 4 (« extrêmement ») pour indiquer dans quelle mesure ils ont été gênés par ce symptôme particulier au cours du mois dernier. Les notes peuvent être additionnées pour former un score global (de 0 à 80) et le score le plus élevé signifie un pire résultat.

Niveau de stress autodéclaré

L'échelle de stress perçu (PSS-14) est une mesure autodéclarée qui évalue dans quelle mesure le répondant a perçu des situations de sa vie au cours du mois dernier comme stressantes.

Le PSS-14 est composé de 14 éléments destinés à mesurer dans quelle mesure les individus sont imprévisibles, incontrôlables et surchargés dans leurs circonstances de vie. Les individus évaluent les éléments sur une échelle de Likert à 5 points, allant de 0 – « Jamais » à 4 – « Très souvent ». Les scores vont de 0 à 56, les scores plus élevés indiquant un stress perçu plus élevé.

Grade des échecs cognitifs autodéclarés dans la vie quotidienne

Le Questionnaire sur les Échecs Cognitifs (CFQ) est un questionnaire d'auto-évaluation composé de 25 items évaluant les déficits d'attention, de perception, de mémoire et de fonctionnement moteur dans la vie quotidienne. Le score total au CFQ est calculé par la somme de toutes les réponses et les scores vont de 0 à 100. Un score total plus élevé indique un échec cognitif plus subjectif.

Présence de limitations d'activités et de changements dans la qualité de vie (QdV) liée à la santé

Échelle d'évaluation : l'EuroQol-5 Dimension, 5 niveaux (EQ-5D-5L) avec échelle analogique visuelle EuroQol (EQ-VAS)

EQ-5D-5L évalue l'état de santé actuel selon cinq dimensions liées au bien-être et à la fonction ; mobilité, soins personnels, activités régulières, douleur/inconfort et anxiété/dépression. Chaque dimension comporte cinq niveaux allant de « Aucun problème » à « Problèmes extrêmes ». Il en résulte un nombre à un chiffre (de 1 à 5) qui exprime le niveau sélectionné pour cette dimension. Des chiffres/scores plus élevés signifient un résultat pire.

EQ-VAS enregistre l'état de santé auto-évalué du patient sur une échelle analogique avec les valeurs minimales et maximales : 0-100 où les critères d'évaluation sont marqués : 100 - "La meilleure santé que vous puissiez imaginer" et 0 - "La pire santé que vous puissiez imaginer ". Des scores inférieurs signifient un pire résultat.

Degré d’incapacité de travail/congé de maladie et délai de retour au travail

Questionnaire d'auto-évaluation.

Les participants à l'étude rapportent la note de leur éventuel congé de maladie. Selon la législation suédoise, quatre degrés de congé de maladie sont possibles (25 %, 50 %, 75 %, 100 %), un nombre de pourcentages plus élevé signifiant un pire résultat, c'est-à-dire une capacité de travail plus réduite.

Ils déclarent également la durée de l'incapacité de travail (nombre de mois d'arrêt de travail (1 à 100)), où des chiffres plus élevés signifient un pire résultat, c'est-à-dire une durée d'incapacité de travail plus longue.

Modifications de la taille du corps

L'indice de masse corporelle (IMC) donne une indication de la taille du corps. Avec plusieurs autres facteurs, l’IMC peut aider à estimer le risque de maladie cardiovasculaire.

L'IMC est calculé en fonction du poids et de la taille. Catégories d'IMC : insuffisance pondérale = <18,5, Poids normal = 18,5-24,9, surpoids = 25-29,9, obésité = IMC de 30 ou plus. Les valeurs inférieures à 18,5 et supérieures à 25 indiquent un pire résultat.

Tour de taille

Le tour de taille est un indicateur de l'obésité abdominale qui est associé à un risque accru de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires et de décès. Les valeurs supérieures à 94 cm pour les hommes et supérieures à 80 cm pour les femmes indiquent un résultat pire, à savoir une obésité abdominale.

Débit expiratoire de pointe (DEP)

Le taux de DEP est le volume d'air expulsé avec force des poumons lors d'une expiration rapide et constitue un indicateur de l'adéquation de la ventilation ainsi que de l'obstruction du flux d'air. Le débit d'air est mesuré à l'aide d'un appareil portable. Trois lectures sont effectuées et la plus élevée des trois lectures est utilisée comme valeur enregistrée du taux PEF. Le PEF est mesuré en unités de litres par minute (0-800). La valeur attendue dépend du sexe, de l'âge et de la taille du participant, mais des nombres plus élevés chez le participant à l'étude donné signifient de meilleurs résultats, c'est-à-dire une meilleure fonction pulmonaire.

Niveau de capacité d'exercice physique

Le test assis-debout de 60 secondes (60STS) donne une mesure de la capacité d'exercice. Le participant est encouragé à terminer autant de stands complets que possible en 60 secondes. Le nombre de stands complets est enregistré (0-100), un nombre plus élevé signifiant un meilleur résultat, c'est-à-dire une meilleure forme physique.

Concentration de bêta-amyloïde 42 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en tant que biomarqueur du LCR de la neurodégénérescence.

Les bêta-amyloïdes 40 et 42 sont formées à partir de la protéine précurseur amyloïde (APP) et sont normalement transportées vers le liquide céphalo-rachidien (LCR). Dans la maladie d'Alzheimer, la bêta-amyloïde 42 s'accumule dans la plaque sénile et son taux diminue donc dans le LCR. Des niveaux légèrement inférieurs de bêta-amyloïde 42 peuvent également être observés dans d’autres maladies liées à la démence.

Le liquide céphalo-rachidien sera collecté par un médecin qualifié et les résultats seront rapportés en ng/L. La valeur attendue dépend de l'âge du participant, mais des valeurs plus faibles chez le participant à l'étude donné signifient un résultat pire, c'est-à-dire plus de neurodégénérescence possible.

Rapport bêta-amyloïde 42/40 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en tant que biomarqueur du LCR de la neurodégénérescence liée à la maladie d'Alzheimer

La bêta-amyloïde 40 est la variante la plus courante de la bêta-amyloïde dans le LCR, tandis que la bêta-amyloïde 42 prédomine dans les plaques séniles. La diminution du rapport bêta-amyloïde 42/40 est un marqueur puissant de la maladie d'Alzheimer et peut être détectée tôt dans la progression de la maladie, avant même l'apparition de la démence clinique.

Le liquide céphalo-rachidien sera collecté par un médecin qualifié et le résultat est rapporté sous forme de ratio. Intervalle de référence : > 0,72 ( > 50 ans). Un ratio plus faible signifie un résultat pire, c'est-à-dire une éventuelle maladie d'Alzheimer.

Concentration de neurogranine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en tant que biomarqueur du LCR de la neurodégénérescence liée à la maladie d'Alzheimer

La neurogranine est une protéine exprimée dans les synapses des cellules pyramidales de l'hippocampe et du cortex. La neurogranine est élevée dans le liquide céphalo-rachidien des individus atteints de la maladie d'Alzheimer, mais pas chez les individus en bonne santé ou atteints d'autres maladies neurodégénératives.

Le liquide céphalo-rachidien sera collecté par un médecin qualifié et les résultats seront rapportés en ng/L. La valeur attendue dépend de l'âge du participant, mais des valeurs plus élevées chez le participant à l'étude donné signifient un résultat pire, c'est-à-dire plus de neurodégénérescence possible.

Concentration de protéine Tau (P-Tau) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en tant que biomarqueur du LCR des lésions cortikales/neurodégénérescence

La protéine Tau est un biomarqueur reconnu des lésions corticales et est considérée comme un marqueur non spécifique de la neurodégénérescence.

Le liquide céphalo-rachidien sera collecté par un médecin qualifié et les résultats seront rapportés en ng/L. La valeur attendue dépend de l'âge du participant, mais des valeurs plus élevées chez le participant à l'étude donné signifient un résultat pire, c'est-à-dire plus de dommages corticaux/neurodégénérescence possibles.

Concentration de Tau phosphorylée (P-Tau) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en tant que biomarqueur du LCR de la neurodégénérescence/taupathie

Dans des conditions physiologiques, la protéine tau régule l'assemblage et le maintien de la stabilité structurelle des microtubules dans les cellules nerveuses. Dans certaines maladies cérébrales, la protéine tau devient anormalement hyperphosphorylée, ce qui provoque finalement le désassemblage des microtubules et l'agrégation des molécules tau libres en filaments hélicoïdaux appariés.

La protéine tau phosphorylée (P-tau) est considérée comme un marqueur relativement spécifique de la maladie d'Alzheimer, car les enchevêtrements neurofibrillaires que l'on retrouve chez les patients atteints de MA sont principalement constitués de protéine tau à l'état anormalement hyperphosphorylé.

Le liquide céphalo-rachidien sera collecté par un médecin qualifié et les résultats seront rapportés en ng/L. La valeur attendue dépend de l'âge du participant, mais des valeurs plus élevées chez le participant à l'étude donné signifient un résultat pire, c'est-à-dire plus de neurodégénérescence possible.

Concentration de lumière des neurofilaments (NFL) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en tant que biomarqueur de la neurodégénérescence du LCR

La lumière des neurofilaments (NFL) est un biomarqueur reconnu de la dégénérescence axonale sous-corticale de gros calibre et est considérée comme un marqueur non spécifique de la neurodégénérescence.

Le liquide céphalo-rachidien sera collecté par un médecin qualifié et les résultats seront rapportés en ng/L. La valeur attendue dépend de l'âge du participant, mais des valeurs plus élevées chez le participant à l'étude donné signifient un résultat pire, c'est-à-dire plus de neurodégénérescence possible.

Concentration de lumière des neurofilaments (NFL) dans le plasma comme biomarqueur sanguin de la neurodégénérescence

Les biomarqueurs sanguins de la neurodégénérescence présentent des avantages évidents par rapport aux biomarqueurs du LCR et de la neuroimagerie. La collecte de sang est peu coûteuse, non invasive et constitue une mesure plus réalisable pour une utilisation dans la population générale, en particulier si une collecte en série est nécessaire. La lumière des neurofilaments (NFL) est un biomarqueur reconnu de la dégénérescence axonale sous-corticale de gros calibre et est considérée comme un marqueur non spécifique de la neurodégénérescence.

Le plasma sera collecté par du personnel qualifié et les résultats seront rapportés en ng/L. La valeur attendue dépend de l'âge du participant, mais des valeurs plus élevées chez le participant à l'étude donné signifient un résultat pire, c'est-à-dire plus de neurodégénérescence possible. Les valeurs seront également comparées aux valeurs NFL dans le liquide céphalo-rachidien (résultat 20), qui restent la « norme d'or » de la mesure NFL.

Occurrence de l'allèle APOE4 comme biomarqueur de la prédisposition génétique à la maladie d'Alzheimer et de la susceptibilité à une évolution plus grave de l'infection au COVID-19

Le gène APOE humain existe sous la forme de trois allèles polymorphes - ε2, ε3 et ε4 - qui ont une fréquence mondiale de 8,4 %, 77,9 % et 13,7 %, respectivement. Cependant, la fréquence de l’allèle ε4 est considérablement augmentée jusqu’à environ 40 % chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. L’allèle APOE4 a également été corrélé à des conséquences graves du COVID-19.

Le plasma sera collecté par du personnel qualifié et les résultats seront rapportés sous forme de combinaison de deux allèles avec six alternatives possibles : 2/2, 2/3, 2/4, 3/3, 3/4, 4/4. Les alternatives avec l'allèle APOE4 indiquent de pires résultats et combinaisons : 4/4 indique le pire résultat possible.

Volumes cérébraux et anomalies des signaux dans la matière blanche et grise

Imagerie du cerveau par imagerie par résonance magnétique (IRM). Les analyses sont comparées au fil du temps pour évaluer les changements de volume cérébral et la progression/régression des anomalies/lésions du signal dans la substance grise et blanche.

Modifications de la connectivité cérébrale fonctionnelle et structurelle

Imagerie de l'activité cérébrale au repos par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au repos (rs-fMRI). Rs-fMRI mesure les fluctuations spontanées des basses fréquences du signal BOLD pour étudier l'architecture fonctionnelle du cerveau et identifier divers réseaux d'état de repos (RSN). Les analyses sont comparées au fil du temps pour détecter les changements dans la connectivité fonctionnelle et structurelle du cerveau.

Modifications du microbiome intestinal

Le microbiome intestinal dans le COVID-19 se caractérise par une charge fongique fécale accrue et une diversité bêta accrue (plus hétérogène), et il est instable au fil du temps et également altéré de manière persistante après la résolution de la maladie. L'évaluation du microbiome intestinal ainsi que les changements au fil du temps seront effectués via l'analyse des échantillons fécaux pour la composition microbienne à l'aide de l'analyse du microbiome 16S, de la métabolomique et du séquençage de nouvelle génération.