Siltuximab zur Vorbeugung schwerer immunbedingter unerwünschter Ereignisse während der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Rechallenge bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, CIRES-Studie

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Patienten mit fortgeschrittenen Krebsarten, die von einer Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Therapie profitieren würden, können nach Ermessen des Prüfarztes erneut einer Behandlung unterzogen werden
• Bei den Patienten muss während der ICI-Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen Krebsbehandlung zuvor eine schwere irAE aufgetreten sein. Schweres irAE ist definiert als jedes irAE vom Grad 2 oder höher, das einen Behandlungsabbruch und Prednison > 0,5 Milligramm (mg)/Kilogramm (kg)/Tag (oder Äquivalent) erfordert, gefolgt von einem Ausschleichen über ≥ 4 Wochen. Patienten mit schwerer irAE Grad 4 in der Vorgeschichte müssen die Risiken und Vorteile sorgfältig abwägen und können im Einzelfall nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer (PI) in Frage kommen.
• Erholung von früheren irAEs auf ≤ Grad 1
• Zugelassen sind Patienten, die Prednison ≤ 10 mg/Tag (d) oder ein Äquivalent einnehmen
• Hämoglobin > 7 g/dl und < 17 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 pro mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L
• Serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutioneller ULN oder ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 30 ml/min, außer bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung unter Hämodialyse
• Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung sollte mindestens 2 Wochen seit der vorherigen systemischen Therapie, Strahlentherapie oder Operation zurückliegen
• Geschätzte Lebenserwartung nach Einschätzung des Untersuchers: mindestens 12 Wochen
• Bei Personen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen

• Personen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und für die Dauer der Studienteilnahme bis 3 Monate nach der Teilnahme bereit sein, vollständig auf eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verzichten oder der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zuzustimmen (d. h. eine Versagensrate von weniger als 1 %). letzte Dosis des Studienmedikaments

  • Das gebärfähige Potenzial wird durch die folgenden Kriterien definiert: 1. Das Subjekt hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen; oder 2. war in den letzten 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).
  • Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden (weniger als 1 % Ausfallrate pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) gehören unter anderem: 1. Orale, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden; 2. Ort des Intrauterinpessars (IUP) oder Systems (IUS); 3. Tubenligatur (abgebundene Tuben) oder ein steriler Partner (effektive bilaterale Vasektomie)
• Die Probanden dürfen ihr Kind während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen
• Fähigkeit, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, sie zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Alle irAEs ≥ Grad 3, bei denen die Risiken nach Ermessen des Prüfers den Nutzen überwiegen (dazu gehören unter anderem Myokarditis, Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom, Enzephalitis, Myelitis oder andere lebensbedrohliche Ereignisse)
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder irAE, die eine systemische Behandlung mit Steroiden (> 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva oder einer anderen Erkrankung erfordert, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Behandlung mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie ausschließt
• Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung muss mindestens 2 Wochen über hochdosierte systemische Kortikosteroide hinausgehen (Prednison > 0,5 mg/kg/Tag oder Äquivalent); Eine chronische Steroidanwendung von bis zu 10 mg Prednison (oder einem Äquivalent) pro Tag ist zulässig
• Andere gleichzeitige Krebstherapie außer palliativer Bestrahlung und Hormontherapie
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von HIV-1/2 mit nachweisbarer Viruslast und/oder CD4-Zahl < 300/ml innerhalb der letzten 3 Monate
• Hat eine nachweisbare Viruslast-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), wenn in der Vergangenheit eine aktive Hepatitis B oder Hepatitis C bekannt ist
• Nach Einschätzung des Untersuchers besteht ein hohes Risiko für eine Darmperforation, z. B. schwere Divertikulitis oder aktive Geschwüre in der Vorgeschichte oder ausgedehnte gastrointestinale (GI) Beteiligung des Tumors
• Vorhandensein eines transplantierten festen Organs (mit Ausnahme einer Hornhauttransplantation, die mehr als 3 Monate vor dem Screening erfolgte) oder eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine allogene periphere Blutstammzelltransplantation
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb eines Monats vor der Einschreibung, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Anfälle oder schwere nichtkompensierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 120 mmHg)
• Patienten mit einer aktuellen schweren Infektion
• Bekannte unkontrollierbare Allergien, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern, gegenüber murinen, chimären, menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen
• Früheres Versagen von Interleukin-6- oder Interleukin-6-Rezeptor-zielgerichteten Therapien. Vorherige IL-6- oder IL-6-Rezeptor-gerichtete Therapien sind zulässig, wenn das Ansprechen günstig war
• Innerhalb von 30 Tagen ein Prüfpräparat erhalten