Siltuximab per la prevenzione di eventi avversi gravi immuno-correlati durante il rechallenge con inibitori del checkpoint immunitario in pazienti con cancro avanzato, studio CIRES

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2
• I pazienti con qualsiasi tipo di cancro avanzato che trarrebbero beneficio dalla terapia anti-PD1 o anti-PD-L1 si ripresentano a discrezione dello sperimentatore
• I pazienti devono aver avuto precedenti irAE gravi durante il trattamento con ICI in monoterapia o in combinazione con altri trattamenti antitumorali. Per irAE grave si intende qualsiasi irAE di grado 2 o superiore che richieda l’interruzione del trattamento e una dose di prednisone > 0,5 milligrammi (mg)/chilogrammo (kg)/giorno (o equivalente) seguita da una riduzione graduale ≥ 4 settimane. I pazienti con storia di irAE grave di grado 4 devono valutare attentamente i rischi e i benefici e potrebbero essere idonei caso per caso dopo aver discusso con lo sperimentatore principale (PI)
• Recupero da irAE precedenti a ≤ grado 1
• Sono ammessi i pazienti che assumono prednisone ≤ 10 mg/giorno (die) o equivalente
• Emoglobina > 7 g/dL e < 17 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 per mm^3
• Conta piastrinica ≥ 75 × 10^9/L
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 × ULN istituzionale o ≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche
• Clearance della creatinina (CL) misurata o calcolata ≥ 30 ml/min, ad eccezione dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi
• Il giorno 1 del ciclo 1 del trattamento in studio deve essere di almeno 2 settimane dalla precedente terapia sistemica, radioterapia o intervento chirurgico
• Aspettativa di vita stimata, a giudizio dello sperimentatore, di almeno 12 settimane
• I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening

• I soggetti in età fertile devono essere disposti ad astenersi completamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vale a dire, tasso di fallimento inferiore all'1%), dal momento della firma del consenso informato e per la durata della partecipazione allo studio fino ai 3 mesi successivi alla ultima dose del farmaco in studio

  • Il potenziale fertile è definito dai seguenti criteri: 1. Il soggetto non è stato sottoposto a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2. non è stata in postmenopausa naturale per almeno 12 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
  • I metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto) includono ma non sono limitati a: 1. Metodo contraccettivo ormonale orale, iniettato o impiantato; 2. Luogo del dispositivo intrauterino (IUD) o del sistema (IUS); 3. Legatura delle tube (tubi legati) o partner sterile (vasectomia bilaterale efficace)
• I soggetti non devono allattare un bambino durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi irAE di grado ≥ 3 in cui i rischi superano i benefici a discrezione dello sperimentatore (questi possono includere ma non sono limitati a miocardite, miastenia grave, sindrome di Guillain-Barré, encefalite, mielite o altri eventi potenzialmente letali)
• Presenta una malattia autoimmune attiva o irAE che richiede un trattamento sistemico con steroidi (dosi giornaliere > 10 mg di prednisone o equivalente) o altri agenti immunosoppressori o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, preclude il trattamento con terapia anti-PD-1/PD-L1
• Il giorno 1 del ciclo 1 del trattamento in studio deve durare almeno 2 settimane oltre i corticosteroidi sistemici ad alte dosi (prednisone > 0,5 mg/kg/giorno o equivalente); è consentito l'uso cronico di steroidi fino a 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
• Altre terapie antitumorali concomitanti ad eccezione delle radiazioni palliative e della terapia ormonale
• Ha una storia nota di HIV-1/2 con carica virale rilevabile e/o conta di CD4 < 300/mL nei 3 mesi precedenti
• Presenta una reazione a catena della polimerasi (PCR) con carica virale rilevabile del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) se è presente una storia nota di epatite B o epatite C attiva
• Alto rischio di perforazione intestinale secondo il giudizio dello sperimentatore, come storia di diverticolite grave o ulcere attive o esteso coinvolgimento gastrointestinale (GI) da parte del tumore
• Presenza di un organo solido trapiantato (ad eccezione di un trapianto di cornea effettuato più di 3 mesi prima dello screening) o aver ricevuto un trapianto allogenico di midollo osseo o un trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico
• Malattia concomitante non controllata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), angina pectoris instabile, infarto miocardico entro 1 mese prima dell'arruolamento, aritmie cardiache non controllate, convulsioni non controllate o grave ipertensione non compensata (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 120 mmHg)
• Pazienti con una grave infezione in corso
• Allergie ingestibili note, ipersensibilità, intolleranza agli anticorpi monoclonali, alle proteine ​​murine, chimeriche, umane o ai loro eccipienti
• Precedente fallimento di terapie mirate al recettore dell'interleuchina-6 o dell'interleuchina-6. Precedenti terapie mirate ai recettori IL-6 o IL-6 sono consentite se la risposta è stata favorevole
• Ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni