Pemigatinib nach SBRT oder anderen minimalinvasiven Techniken bei fortgeschrittenem iCCA mit FGFR2-Fusion/Umlagerungen

Einschlusskriterien:

Patienten, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, kommen für die Studienteilnahme infrage:

• Unterschriebene Einwilligungserklärung (ICF).
• Patienten*, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• Histologisch nachgewiesener und kurativ behandelbarer lokalisierter intrahepatischer Gallengangskrebs (nur iCCA) mit einem früheren Durchmesser von maximal 5 cm, ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung und nachgewiesener FGRF2-Fusionen/Umlagerungen, identifiziert durch routinemäßige FISH- oder NGS-Tests.

Hinweis: Es sind nur CE-IVD-gekennzeichnete NGS-Tests anwendbar, die FGFR2-Fusionen und -Rearrangements abdecken

• Patienten, die zuvor eine SBRT oder eine andere minimal-invasive Technik (z. B. laparoskopische Leberresektion) bis zu 12 Wochen vor der Einschreibung erhalten hatten
• Weibliche Patienten, die als Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) gelten, sowie männliche Patienten, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung sowie bis zu 1 Woche jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden nach der letzten Pemigatinib-Dosis. Nicht gebärfähige Patientinnen (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile Patienten, siehe Abschnitt 13.5) sowie männliche Patienten mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung. Patientinnen, die als WOCBP gelten, müssen innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Studientherapie einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.

• Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion:

  1. Absolute Anzahl von Neutrophilen ≥ 1,5 x 109/l
  2. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  5. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ohne bestehende Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; AP ≤ 5 x ULN.
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (gemessen durch 24-Stunden-Urin) ≥ 40 ml/min (d. h. wenn der Serum-Kreatininspiegel > 1,5 x ULN ist, muss ein 24-Stunden-Urintest durchgeführt werden, um die Kreatinin-Clearance zu überprüfen bestimmt werden).
• Angemessene Gerinnbarkeit, bestimmt durch die International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 s über dem ULN (es sei denn, es wurde eine Antikoagulationstherapie gegeben). Patienten, die Warfarin/Phenoprocoumon erhalten, müssen vor Beginn studienspezifischer Verfahren auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
• Für Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV):

HBV-DNA ≤ 500 IE/ml, erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung UND Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard, z. Entecavir) vor Studieneintritt und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen.

- Für Patienten mit aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV): Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, auch wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest positiv auf HCV-RNA ist. Eine antivirale Therapie gegen HCV ist jedoch nur vor der Studie, aber nicht während der Studie erlaubt .

• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, kommen in Frage, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Die CD4-Zahl beträgt ≥ 350 Zellen/µl, die Viruslast ist nicht nachweisbar und es werden keine verbotenen Medikamente eingenommen, die mit Cytochrom (CYP) in Wechselwirkung treten
  2. Wahrscheinliches Langzeitüberleben mit HIV, wenn kein Krebs vorhanden wäre
  3. Stabil bei einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) für ≥ 4 Wochen und bereit, sich an ihr HAART-Regime mit minimaler überlappender Toxizität und Arzneimittelwechselwirkungen mit den experimentellen Wirkstoffen in dieser Studie zu halten
  4. HIV ist nicht multiresistent
  5. Einnahme von Medikamenten und/oder Erhalt einer antiretroviralen Therapie, die nicht mit der Studienmedikation interagiert oder überlappende Toxizitäten aufweist
• Das Subjekt ist bereit und in der Lage, das Protokoll (einschließlich Verhütungsmaßnahmen) für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

• Vorhandensein von anderen Tumoren als Gallengangskrebs oder einem anderen Sekundärtumor als Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses, die wirksam behandelt wurden. Der Sponsor entscheidet, Patienten aufzunehmen, die eine kurative Behandlung erhalten haben und seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind.
• Metastasierter Gallengangskrebs (intrahepatisches, hilares oder distales CCA sowie Gallenblasenkarzinom).
• Vorbehandlung mit einer systemischen Krebstherapie.
• Gleichzeitige, fortlaufende systemische Immuntherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie, die nicht im Studienprotokoll beschrieben ist.
• Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie als der in der Studie vorgesehenen (ausgenommen palliative Strahlentherapie nur zur Symptomkontrolle).
• Vorherige Therapie mit einem FGFR-Hemmer.
• Zirrhose im Stadium B gemäß den Child-Pugh-Kriterien (oder schlechter) oder Zirrhose (jeden Grades) mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch signifikanter Aszites ist definiert als Aszites infolge einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
• Bekannte allergische/überempfindliche Reaktionen auf mindestens einen der Behandlungsbestandteile.
• Sonstige schwerwiegende Erkrankungen oder Beschwerden innerhalb der letzten 12 Monate vor Studienbeginn.
• Aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Hornhaut- (einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Hornhautabrieb, Entzündung/Ulzeration und Keratokonjunktivitis) oder Netzhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie, Netzhautablösung ) wie durch augenärztliche Untersuchung bestätigt.
• Vorgeschichte von Calcium- und Phosphat-Hämostasestörungen oder systemischem Mineralstoffungleichgewicht mit ektopischer Verkalkung von Weichgeweben (Ausnahme: häufig beobachtete Verkalkungen in Weichgeweben wie Haut, Niere, Sehnen oder Gefäßen aufgrund von Verletzungen, Krankheiten und Alterung, in Abwesenheit von systemisches Mineralungleichgewicht).
• Vorgeschichte von Hypovitaminose D, die supraphysiologische Dosen (z. B. 50.000 UI/Woche) erforderte, um den Mangel aufzufüllen. HINWEIS: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die Vitamin-D-Ergänzungen erhalten .
• Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder moderaten CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Moderate CYP3A4-Hemmer sind nicht verboten (siehe Abschnitt Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden. Anhang 3 für eine Liste von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren).
• Vorhandensein einer aktiven, unkontrollierbaren Infektion.
• Hat eine aktive Infektion mit SARS-CoV-2 (positiver Antigentest bei Routinetests vor Ort).
• Chronisch entzündliche Darmerkrankung.
• Aktive disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
• Jede andere schwerwiegende Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein hohes Komplikationsrisiko für den Patienten darstellt oder die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Wirkung verringert.
• Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während der Behandlung im Zeitraum von 30 Tagen vor Einschluss und während der Studie.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt oder plant, schwanger zu werden
• Patient in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer behördlichen oder gerichtlichen Entscheidung (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4).
• Probanden, die vom Sponsor/CRO oder Prüfzentrum sowie vom Prüfarzt abhängen.