Sicherheit und Wirksamkeit der kontinuierlichen Infusion von Terlipressin mit Noradrenalin im Vergleich zu Noradrenalin allein zur Verbesserung der Ergebnisse einer akuten Nierenverletzung bei akutem chronischem Leberversagen mit septischem Schock

• Ziel: Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer niedrig dosierten kontinuierlichen Infusion von Terlipressin mit Noradrenalin im Vergleich zu Noradrenalin allein zur Verbesserung der Ergebnisse einer akuten Nierenschädigung im Zusammenhang mit einem septischen Schock bei Patienten mit akutem und chronischem Leberversagen.

Studienpopulation:

1. septischer Schock mit AKI bei Patienten mit ACLF

   Studiendesign: Prospektive offene, randomisierte, kontrollierte Studie. Die Studie wird in der ILBS-Intensivstation der Abteilung für Hepatologie durchgeführt.

   Bei der Aufnahme:

   Vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung

   - Kürzlich erfolgte Einnahme von Diuretika

   - Weicher Stuhl / wiederkehrendes Erbrechen

   • Fieber, Anzeichen einer Sepsis (systemisches Entzündungsreaktionssyndrom), Schock, Infektion der Atemwege, spontane bakterielle Peritonitis
   • Kürzliche Anwendung von Kontrastmitteln (< 7 Tage)/Einnahme von Nephrotoxinen, einschließlich NSAIDs
   • Vorherige Nierenfunktionsstörung, chronische Kudney-Krankheit, Hämodialyse in der Vorgeschichte
   • Vorgeschichte von Bluthochdruck, Diabetes/Nierensteinen
   • Basisuntersuchung bei akutem oder chronischem Leberversagen
   • Schwere der Lebererkrankung, AARC-ACLF, MELD-Score, CTP-Score (B) Intervention während 0–3 Stunden (vor der Randomisierung) – Interventionen vor der Randomisierung:
   • Entzug von Diuretika/Entzug von Lactulose (bei Patienten mit weichem Stuhl)
   • IV-Hydratation mit 5 % Albumin gemäß FRISC-Protokoll
   • Überwachung der Urinausscheidung (katheterisieren und stündlich überwachen), stündlicher MAP, Pulsfrequenz
   • Einsatz von Breitband-IV-Antibiotika zeitnah innerhalb der ersten Stunde, bei Verdacht/Nachweis einer Sepsis (nephrotoxische Medikamente möglichst meiden)
   • Lungenultraschall- und IVC-Messungen (Inferior Vena Cava) werden zu Studienbeginn und stündlich für 3 Stunden durchgeführt.
   • Basierend auf IVC-Messungen und Lungenultraschallbefunden werden Flüssigkeitsboli verabreicht.
   • Zu den Flüssigkeitsboluskriterien gehören IVCCI (Kollapsibilitätsindex der unteren Hohlvene) > 40 % und ein A-Profil im Lungenultraschall.
   • Die Stoppregel für Flüssigkeitsboli ist ein IVCCI <40 % oder ein B-Profil im Lungenultraschall.
   • Patienten, die innerhalb von 3 Stunden eine Besserung zeigen, werden von weiteren Eingriffen ausgeschlossen

   Überwachung • Hämodynamisch – MAP, HR, Urinausstoß stündlich

   • Stoffwechsel – Laktat, Blutzucker, Elektrolyte

   • Mikrobiologisch – Urin – routinemäßig, Mikroskopie und Kultur, Aszitesflüssigkeitsanalyse zusammen mit Gram-Färbung und C/S in Blutkulturflasche, Sputum oder Mini-BAL – C/S-Gram-Färbung. Täglich.

   • Sonstiges – tägliches Röntgen des Brustkorbs, Procalcitonin, Herz-EKG, 2D-Echo. Prognosemodelle: CTP, MELD SOFA täglich

   Stoppregel

   • Bedarf an drittem Vasopressor (Bedarf an Noradrenalin > 0,5 µg/kg/min):

   • Wenn ein Patient Noradrenalin in einer Dosis von mehr als 0,5 µg/min benötigt, was auf die Notwendigkeit eines dritten Vasopressors hinweist, löst dieses Kriterium spezifische Maßnahmen gemäß dem Studienprotokoll aus.

   • Schwellenwert (Stoppregel) für Flüssigkeitsboli:

   • Flüssigkeitsbolusse werden basierend auf IVC- und Lungenultraschallbefunden verabreicht.

   • Die Stoppregel für Flüssigkeitsboli wird aktiviert, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

   • IVC >25

   • IVCCI <40 %

   • B-Profil im Lungenultraschall

   • Schwere Nebenwirkungen oder Toxizitäten (CTAE-Grad 4):

   • Wenn bei einem Patienten schwere Nebenwirkungen oder Toxizitäten auftreten, die als CTAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad 4 eingestuft sind, einschließlich Arrhythmie, AMI (akuter Myokardinfarkt), Kardiomyopathie (wie später definiert), Zyanose, Verdacht oder bestätigte Darmischämie, oder Bei jedem anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignis können besondere Maßnahmen oder Interventionen erforderlich sein.

   Salvage-Gruppe • Patient, der nicht zu einem weiteren Krankenhausaufenthalt bereit ist: • Non-Responder oder wenn der Patient in einem der Arme versagt

   • Die Studie wird abgebrochen und die Behandlung erfolgt gemäß den Richtlinien

   • Nebenwirkungen von Terlipressin

   • Weiterer Anstieg des MAP, der durch Zugabe anderer (Vasopressoren – Vasopressin, Phenylephrin, Steroide) aufrechterhalten werden soll
   • Wenn der Ziel-MAP in Arm A nicht erreicht wird, ein dritter Vasopressor zusammen mit Hydrocortison, Adrenalin und dann Phenylephrin
   • Wenn der Ziel-MAP in Arm B nicht erreicht wird, kann Vasopressin zusammen mit Hydrocortison, gefolgt von Adrenalin und Phenylephrin, als vierter Vasopressor hinzugefügt werden.
   • Die Indikation für den Beginn der Steroidtherapie
   • Maximale Vasopressordosis in jedem Arm und bei allen Patienten im Bergungsarm
   • Hydrocortison 100-150 mg Bolus zu Beginn, gefolgt von 50 mg alle 6 Stunden und später ausschleichender Dosis.