CAR-T-Technologie für rezidivierende/refraktäre bösartige hämatologische und lymphatische Tumoren (CAR-T Therapy)

Einschlusskriterien:

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Die Teilnehmer müssen alle folgenden Bedingungen erfüllen, um aufgenommen zu werden:

1. Der Teilnehmer hat seine Einverständniserklärung abgegeben und das Einverständnisformular unterschrieben und ist bereit und in der Lage, die geplanten Besuche, Studienbehandlungen, Laboruntersuchungen und andere Studienverfahren einzuhalten.

2. Klinisch diagnostiziert mit rezidivierenden/refraktären bösartigen hämatologischen Tumoren:

   2.1 Durch pathologische und histologische Untersuchungen wurden CD19+- und/oder CD20+- und/oder CD22+-B-Zelltumoren diagnostiziert und der Teilnehmer erfüllt die folgenden Kriterien für rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Malignome:

   B-Zell-Tumoren umfassen die folgenden drei Kategorien:

   A. Akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (B-ALL); B. Indolente B-Zell-Lymphome (CLL, FL, MZL, LPL, HCL); C. Aggressive B-Zell-Lymphome (DLBCL, BL, MCL).

   2.1.1. Refraktäre/rezidivierende B-Zell-Leukämie (erfüllt eines der folgenden vier Kriterien): A. Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Remission; B. Anfängliche Refraktärzeit nach 2 Zyklen Standard-Chemotherapie ohne Erreichen einer vollständigen Remission; C. Rückfall oder Refraktärzeit nach Erstlinien- oder Mehrlinien-Salvage-Chemotherapie ohne Erreichen einer vollständigen Remission; D. Nicht für die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen geeignet oder die Transplantation aufgrund von Erkrankungen abgebrochen oder es kommt zu einem Rückfall nach der Transplantation.

   2.1.2. Refraktäres/rezidivierendes B-Zell-Lymphom (erfüllt eines der ersten vier Kriterien plus das fünfte): A. Tumorschrumpfung um weniger als 50 % oder Krankheitsprogression nach 4 Zyklen Standard-Chemotherapie; B. Nach Standard-Chemotherapie eine CR erreicht, aber innerhalb von 6 Monaten ein Rückfall aufgetreten; C. Zweimal oder öfter ein Rückfall nach Erreichen der CR; D. Nicht für die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen geeignet oder die Transplantation aufgrund von Erkrankungen abgebrochen oder ein Rückfall nach der Transplantation;

   E. Der Teilnehmer muss zuvor ausreichend behandelt worden sein, einschließlich mindestens:

   1. Monoklonale Anti-CD20-Antikörper
   2. Kombinationschemotherapie mit Anthrazyklinen.

   2.2 Refraktäres/rezidivierendes multiples Myelom: Fortschreiten nach mindestens 3 Behandlungslinien (mindestens ein Proteasom-Inhibitor und ein Immunmodulator verwendet).

   2.3 Vorhandensein messbarer oder auswertbarer Läsionen: A. Bei Lymphompatienten eine einzelne Läsion ≥ 15 mm oder zwei oder mehr Läsionen ≥ 10 mm oder PET-positive Läsionen, bestimmt nach Lugano-Kriterien; B. Bei Leukämie- und Myelompatienten muss die Knochenmarks-MRD anhaltend positiv oder ein positiver Rückfall sein.

3. Alter 14–75 Jahre (einschließlich), sowohl Männer als auch Frauen.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.

5. Behandlungsbedingte Antigentestergebnisse müssen positiv sein:

   A. Bei Lymphomen: CD19/CD20/CD22 (immunhistochemische Ergebnisse innerhalb von sechs Monaten positiv); B. Bei akuter lymphoblastischer Leukämie: CD19/CD22 (durch Durchflusszytometrie im Knochenmark beim Screening positiv nachgewiesene Tumorzellen oder extramedulläre Läsionen mit positiven immunhistochemischen Ergebnissen innerhalb von sechs Monaten); C. Bei multiplem Myelom: BCMA (durch Durchflusszytometrie im Knochenmark beim Screening positiv nachgewiesene Tumorzellen oder extramedulläre Läsionen mit positiven immunhistochemischen Ergebnissen innerhalb von sechs Monaten).

6. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten ab dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
7. HGB ≥ 70 g/L (Transfusion erlaubt).
8. Leber- und Nierenfunktion sowie Herz-Lungen-Funktion müssen die folgenden Anforderungen erfüllen: a) Kreatinin ≤ 1,5 × ULN; b) linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %; c) Blutsauerstoffsättigung > 90 %; d) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; ALT und AST ≤ 2,5 × ULN.
9. Teilnehmerinnen mit einem Schwangerschaftsplan müssen vor der Einschreibung und für sechs Monate nach Studienbeginn der Anwendung von Verhütungsmitteln zustimmen; Wenn die Teilnehmerin schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sie den Prüfarzt unverzüglich benachrichtigen.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen:

1. Vorgeschichte einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), Herz-Kreislauf-Intervention (Angioplastie oder Stenting), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen.
2. Schwere Lungenfunktionsstörung in der Vorgeschichte.
3. Gleichzeitig fortgeschrittene bösartige Tumoren.
4. Gleichzeitig auftretende systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die nicht wirksam kontrolliert werden können.
5. Gleichzeitige schwere Autoimmunerkrankungen oder angeborene Immunschwäche.
6. Aktive Hepatitis (positiver HBV-DNA- oder HCV-RNA-Test).
7. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) oder Syphilis-Infektion.
8. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf Biologika (einschließlich Antibiotika).
9. Es sind weniger als 6 Monate seit der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation vergangen.
10. Akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD).
11. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose (DVT) (krebsbedingte Thrombose) oder Lungenembolie (LE) innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
12. Antikoagulationsbehandlung bei TVT oder LE innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
13. Anamnese oder klinische Bedeutung von ZNS-Erkrankungen beim Screening, wie Epilepsie, Anfallsleiden, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder psychische Störungen.
14. Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der lymphozytendepletierenden Chemotherapie ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen.

15. Einnahme eines der folgenden Medikamente oder Behandlungen innerhalb der angegebenen Zeit vor der Leukapherese:

    A. Verwendung von Alemtuzumab innerhalb der letzten 6 Monate vor der Leukapherese; B. Verwendung von monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese; C. Verwendung von Venetoclax innerhalb von 4 Tagen vor der Leukapherese; D. Verwendung von Lenalidomid innerhalb von 3 Tagen vor der Leukapherese; E. Anwendung von Idelalisib innerhalb von 2 Tagen vor der Leukapherese; F. Verwendung therapeutischer Dosen von Kortikosteroiden (definiert als Prednison oder Äquivalent > 20 mg/Tag) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 72 Stunden vor der CAR-T-Verabreichung. Allerdings sind physiologische Ersatz-, topische und inhalative Steroide zulässig; G. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese. Wenn die Behandlung jedoch wirkungslos war oder die Krankheit während der Studie fortschritt und vor der Leukapherese mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen waren, ist die Einschreibung zulässig; H. Erhaltene Spenderlymphozyteninfusion (DLI) innerhalb von 6 Wochen vor der CAR-T-Verabreichung.

16. Alle vom Prüfer beurteilten Faktoren, die die Einhaltung des Studienprotokolls beeinflussen können, einschließlich unkontrollierbarer medizinischer, psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Faktoren oder mangelnder Bereitschaft oder Unfähigkeit, die erforderlichen Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.