- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT05801913
Genetisch modifizierte T-Zellen (CMV-spezifische CD19-CAR-T-Zellen) plus ein Impfstoff (CMV-MVA Triplex) zur Behandlung von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mittleren oder hohen Grades
Eine Pilot-/Durchführbarkeitsstudie zu autologen CMV-spezifischen CD19-CAR-T-Zellen plus CMV-MVA-Triplex-Impfstoff bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom der B-Linie mittleren oder hohen Grades
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
- Verfahren: Magnetresonanztomographie
- Verfahren: Computertomographie
- Verfahren: Sammlung von Bioproben
- Verfahren: Positronen-Emissions-Tomographie
- Verfahren: Röntgenbildgebung
- Biologisch: Multi-Peptid-CMV-modifizierter Vaccinia-Ankara-Impfstoff
- Biologisch: Anti-CD19-CAR-CMV-spezifische T-Lymphozyten
- Verfahren: Knochenmarkbiopsie
- Verfahren: Leukapherese
- Verfahren: Lymphödepletionstherapie
Detaillierte Beschreibung
HAUPTZIEL:
I. Bewerten Sie die Sicherheit und beschreiben Sie das Toxizitätsprofil von Anti-CD19-CAR-CMV-spezifischen T-Lymphozyten (CMV-spezifischen CD19-CAR-T-Zellen) als Monotherapie und bei Gabe in Kombination mit einem Multipeptid-CMV-modifizierten Vaccinia-Ankara-Impfstoff (CMV-MVA Triplex) nach Standard-Lymphodepletion.
SEKUNDÄRE ZIELE:
I. Bestimmen Sie die Durchführbarkeit der autologen CMV-spezifischen CD19-CAR-T-Zellherstellung, bewertet anhand der Fähigkeit, die erforderliche Zelldosis und die Anforderungen an die Produktfreigabe zu erfüllen.
II. Schätzen Sie die allgemeine und vollständige Ansprechrate der Krankheit an den Tagen 28 und 84 nach der Infusion von CAR-T-Zellen.
III. Bestimmen Sie die kurz- und längerfristige CMV-spezifische CD19-CAR-T-Zell-In-vivo-Expansion und -Persistenz.
IV. Bewerten Sie, ob die CMV-spezifischen CD19-CAR-T-Zellen auf den CMV-MVA-Triplex-Impfstoff ansprechen.
V. Schätzen Sie die Rate der CMV-Reaktivierung nach CAR-T-Zelle. VI. Schätzen Sie die einjährige progressionsfreie Überlebensrate (PFS) und das mediane Gesamtüberleben (OS) nach CAR-T-Zell-Infusion.
EXPLORATORISCHES ZIEL:
I. Bewerten Sie, ob die CMV-spezifischen CD19-CAR-T-Zellen auf den CMV-MVA-Triplex-Impfstoff ansprechen, wenn sie Teilnehmern verabreicht werden, die CAR-T-Zellen nur im Sicherheits-Lead-in-Teil in der Expansionsphase der Studie erhalten haben (d. h. sobald die Sicherheit von der CMV-MVA-Triplex-Impfstoff wird im Machbarkeitsteil der Studie etabliert).
ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von CMV-spezifischen CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Dosisexpansionsstudie.
Die Patienten unterziehen sich am Tag -30 einer Leukapherese und erhalten an den Tagen -10 bis -3 eine lymphodepletierende Chemotherapie gemäß Behandlungsstandard (SOC) in der Studie. Die Patienten erhalten dann CMV-spezifische CD19-CAR-T-Zellen intravenös (IV) am Tag 0 und CMV-MVA-Triplex-Impfstoff intramuskulär (IM) an den Tagen 28 und 56, wenn während der Studie keine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Patienten werden während des Screenings und während der Studie auch geröntgt sowie während der Studie und während der Nachsorge einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Blutentnahme und Knochenmarkbiopsie unterzogen .
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
California
-
Duarte, California, Vereinigte Staaten, 91010
- Rekrutierung
- City of Hope Medical Center
-
Kontakt:
- Leslie L. Popplewell
- Telefonnummer: 626-218-2405
- E-Mail: lpopplew@coh.org
-
Hauptermittler:
- Leslie L. Popplewell
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters
- Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien
- Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden
- Hinweis: Für Forschungsteilnehmer, die kein Englisch sprechen, kann eine Kurzform der Einwilligung mit einem von City of Hope (COH) zertifizierten Dolmetscher/Übersetzer verwendet werden, um mit dem Screening und der Leukapherese fortzufahren, während der Antrag auf eine übersetzte vollständige Einwilligung bearbeitet wird
- Alter: >= 18 Jahre
- Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) >= 70
- Lebenserwartung >= 16 Wochen zum Zeitpunkt der Einschreibung
Patienten, die eine Behandlung wegen rezidiviertem oder refraktärem intermediärem oder hochgradigem B-Zell-NHL (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom [DLBCL], Mantelzell-Lymphom [MCL] oder transformiertes NHL) benötigen, für die kein Anspruch besteht oder die dies ablehnen, oder zuvor eine autologe hämatopoetische Zelltransplantation (autoHCT) erhalten haben
- Hinweis: Die Überprüfung der COH-Pathologie sollte bestätigen, dass das diagnostische Material des Forschungsteilnehmers mit der Vorgeschichte einer mittel- oder hochgradigen CD19+-Malignität übereinstimmt
- Keine bekannten Kontraindikationen für Leukapherese, lymphodepletierende Chemotherapie, Steroide oder Tocilizumab, Pockenimpfstoff und andere MVA-basierte Impfstoffe
- Der Patient muss CMV-seropositiv sein
- Gesamtserumbilirubin = < 2,0 mg/dL
- Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin = < 3,0 ist
- Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN
- Serumkreatinin = < 2,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 40 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel, und der Teilnehmer befindet sich nicht in Hämodialyse
- Absolute Neutrophilenzahl >= 1000/uL (Transfusionen und Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um diese Anforderungen beim anfänglichen Screening zu erfüllen)
- Hämoglobin (Hb) >= 8 g/dl (Transfusionen und Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um diese Anforderungen beim ersten Screening zu erfüllen)
- Thrombozytenzahl >= 50.000/µl (>= 30.000/µl, wenn die Plasmazellen des Knochenmarks >= 50 % der Zellularität ausmachen) (Transfusionen und Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um diese Anforderungen beim anfänglichen Screening zu erfüllen)
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 45 % innerhalb von 8 Wochen vor Aufnahme
- Sauerstoffsättigung (O2) > 92 %, ohne dass zusätzlicher Sauerstoff erforderlich ist
Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum
- Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie
- Gebärfähiges Potenzial, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen)
Ausschlusskriterien:
- Vorherige allogene Stammzelltransplantation, es sei denn, der Teilnehmer hat sich von der Transplantation erholt und hat keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD)
- Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung
- Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung
- Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden oder chronische Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten. Die kürzliche oder aktuelle Anwendung von inhalativen oder topischen Steroiden in Standarddosen ist kein Ausschlusskriterium. Der physiologische Ersatz von Steroiden (Prednison = < 5 mg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) ist erlaubt
- Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, sind nicht zugelassen
- Die Teilnehmer dürfen keine anderen Prüfsubstanzen oder gleichzeitig eine biologische Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten
- Alle standardmäßigen Kontraindikationen für eine Lymphödem-Chemotherapie und/oder CAR-T-Zelltherapie gemäß den Standardbehandlungspraktiken bei COH
- Probanden mit klinisch signifikanter Arrhythmie oder Arrhythmien, die bei medizinischer Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach dem Screening nicht stabil sind
Probanden mit bekannter Vorgeschichte oder früherer Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das Zentralnervensystem (ZNS) betrifft, einschließlich Anfallsleiden, messbarer Massen von ZNS oder einer anderen aktiven ZNS-Erkrankung
- Hinweis: Forschungsteilnehmer mit einer ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte, die wirksam bis zur vollständigen Remission behandelt wurde (< 5 weiße Blutkörperchen [WBC]/mm^3 und keine Blasten in der Rückenmarksflüssigkeit [CSF]), sind teilnahmeberechtigt
- Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zu Studienmitteln oder Cetuximab zugeschrieben werden
- Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
- Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
- Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von bösartiger Erkrankung, die mit kurativer Absicht chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurde, Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut; nicht muskelinvasiver Blasenkrebs; Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wird, ohne dass seit >= 3 Jahren eine bekannte aktive Krankheit vorliegt
- Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
- Aktive Infektion, die Antibiotika erfordert
- Immunschwächevirus (Humanes Immunschwächevirus [HIV]) positiv
- Aktive Virushepatitis
- Nur Frauen: Schwanger oder stillend
- Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken mit klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
- Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Behandlung (CMV-spezifische CD19-CAR-T-Zellen, Triplex-Impfstoff)
Die Patienten unterziehen sich an Tag -30 einer Leukapherese und erhalten an den Tagen -10 bis -3 eine lymphodepletierende Chemotherapie pro SOC in der Studie.
Die Patienten erhalten dann CMV-spezifische CD19-CAR-T-Zellen IV am Tag 0 und CMV-MVA-Triplex-Impfstoff IM an den Tagen 28 und 56, wenn während der Studie keine inakzeptable Toxizität auftritt.
Die Patienten werden während des Screenings und während der Studie auch geröntgt, sowie während der Studie und während der Nachsorge PET, CT, MRT, Blutentnahme und Knochenmarkbiopsie unterzogen.
|
Unterziehe dich einer MRT
Andere Namen:
Unterziehe dich einer CT
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Blutentnahme
Andere Namen:
PET unterziehen
Andere Namen:
Unterziehe dich einer Röntgenaufnahme
Andere Namen:
Gegeben IM
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Unterziehe dich einer Knochenmarkbiopsie
Andere Namen:
Unterziehen Sie sich einer Leukapherese gemäß SOC
Andere Namen:
Sich einer Lymphdepletionschemotherapie gemäß SOC unterziehen
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Auftreten von dosislimitierender Toxizität
Zeitfenster: Bis zu 28 Tage
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Toxizitäten werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0 des National Cancer Institute (NCI) und dem überarbeiteten Cytokine Release Syndrome (CRS)-Bewertungssystem der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) eingestuft.
Wird in Bezug auf Art (betroffenes Organ oder Laborbestimmung), Schweregrad, Zeitpunkt des Einsetzens, Dauer, wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Studienbehandlung und Reversibilität oder Ergebnis zusammengefasst.
|
Bis zu 28 Tage
|
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Häufigkeit unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre
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Wird gemäß NCI CTCAE v5.0 und der ASTCT-Konsensus-Einstufung für CRS und Neurotoxizität im Zusammenhang mit Immuneffektorzellen bewertet und eingestuft.
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Bis zu 15 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Klinisch signifikante CMV-Reaktivierung
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre
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Klinisch signifikant definiert als > 1250 IE/ml oder 500 GC/ml) CMV-Reaktivierung, die eine Managementbehandlung nach CAR-T-Zell-Infusion erfordert, wie durch PCR beurteilt.
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Bis zu 15 Jahre
|
|
Durchführbarkeit wird anhand der Fähigkeit bewertet, die erforderliche Zelldosis und die Anforderungen an die Produktfreigabe zu erfüllen
Zeitfenster: Bis zu 56 Tage
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Die Durchführbarkeit wird bewertet, indem die vorgeschlagene Dosis CMV-spezifischer CD19-CAR-T-Zellen pro Produkt erreicht und die Anforderungen für die Produktfreigabe für eingeschriebene Teilnehmer erfüllt werden.
Das Ziel ist die Herstellung von 10 x 10^6 Zellen (das ist eine Pauschaldosis).
|
Bis zu 56 Tage
|
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Kurz- und langfristige Cytomegalovirus (CMV)-spezifische Expansion und Persistenz von CD19-chimären Antigenrezeptoren (CAR) T-Zellen
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre
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Wird im Längsschnitt bewertet.
Persistenz ist definiert als Nachweis von >= 0,1 % CMV-spezifischer CD19-CAR-T-Zellen in CD3+-Zellen im peripheren Blut, 28 Tage nach der Impfstoffverabreichung, mittels Durchflusszytometrie und Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional Regulatory Element Quantitative Polymerase Chain Reaction (Q-PCR ).
Expansion ist definiert als 2-facher Anstieg der CMV-spezifischen CD19-CAR-T-Zellen nach Triplex-Verabreichung im Vergleich zur Zellzahl vor der Impfung.
Das Ansprechen auf Triplex wird anhand der Anzahl von EGFR+, pp65-spezifischen Interferon gamma (IFNy)+ und CD137+ T-Zellen beurteilt.
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Bis zu 15 Jahre
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Ansprechen auf die Krankheit (vollständiges Ansprechen/geringes Ansprechen/partielles Ansprechen/Krankheitsprogression/stabile Erkrankung)
Zeitfenster: 28 und 84 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion
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Wird gemäß den Konsenskriterien der International Working Group zur Bewertung des Ansprechens bei Lymphomen 2017 bewertet.
Der spezifische Zeittrend für CMV-spezifische CD19-CAR-T-Zellen wird unter Verwendung einer linearen Mixed-Effects-Modellierung bewertet.
Die Gesamtanpassung des Modells wird grafisch bewertet, indem ein Streudiagramm der Daten für die CAR-T-Zellen erstellt und eine Überlagerung der vom Modell generierten Linie angewendet wird.
Um Veränderungen im Laufe der Zeit zu bewerten, wird eine funktionale Regressionsmodellierung verwendet.
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28 und 84 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Zeit vom Beginn der Lymphödepletion bis zum Zeitpunkt des Krankheitsrückfalls, der Krankheitsprogression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet mit 1 Jahr und bis zu 15 Jahren
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Wird mit der Produkt-Limit-Methode von Kaplan und Meier geschätzt.
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Zeit vom Beginn der Lymphödepletion bis zum Zeitpunkt des Krankheitsrückfalls, der Krankheitsprogression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet mit 1 Jahr und bis zu 15 Jahren
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Zeit vom Beginn der Lymphödepletion bis zum Tod, bewertet bis zu 15 Jahren
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Wird mit der Produkt-Limit-Methode von Kaplan und Meier geschätzt.
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Zeit vom Beginn der Lymphödepletion bis zum Tod, bewertet bis zu 15 Jahren
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Leslie L Popplewell, City of Hope Medical Center
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Lymphatische Erkrankungen
- Lymphoproliferative Erkrankungen
- Immunproliferative Erkrankungen
- Lymphom, Non-Hodgkin
- Lymphom
- Hämische und lymphatische Krankheiten
- Lymphom, B-Zell
- Untersuchungstechniken
- Therapeutika
- Klinische Labortechniken
- Diagnosetechniken und Verfahren
- Diagnose
- Chirurgische Eingriffe, operativ
- Zytologische Techniken
- Zytodiagnose
- Physikalische Phänomene
- Ausrüstung und Vorräte
- Diagnosetechniken, chirurgisch
- Chemie -Techniken, analytisch
- Spektrumanalyse
- Elektromagnetische Phänomene
- Magnetische Phänomene
- Biologische Therapie
- Zytapherese
- Entfernung von Blutkomponenten
- Verfahren zur Reduzierung von Leukozyten
- Zelltrennung
- Elektromagnetische Strahlung
- Strahlung
- Strahlung, ionisieren
- Biopsie
- Handhabung von Proben
- Magnetresonanzspektroskopie
- Leukaphherese
- Röntgenaufnahmen
- Phantome, Bildgebung
Andere Studien-ID-Nummern
- 22459 (Andere Kennung: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- NCI-2023-02195 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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