Auswirkung von Metyrapon auf kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Nebennieren -Zufall und Cushing -Syndrom

Arzneimittelinterventionelle, kontrollierte, randomisierte offene Label, Parallelgruppe, Multizentrum (insgesamt 3 Zentren), interventionelle Studie bei Patienten mit bilateralen Nebennieren-Nebenalomen im Zusammenhang mit SCS.

Die Studie hat 3 Phasen: Run-In (Phase 1), Randomisierung (Phase 2) und interventionelle Phase (Phase 3).

Phase 1. Während des Einlaufs erhalten die Patienten eine standardisierte blutdrucksenkende Therapie, wie im normalen Versorgungsverlauf und gemäß den aktuellen europäischen Richtlinien vorgesehen. Es werden vier Klassen von Antihypertensiven verwendet: Angiotensin-konvertierende Enzym-Inhibitoren (ACEI) oder Angiotesnin-Rezeptor-Antagonisten (ARBs), Calcium-Kanalblocker, Thiaziddiuretika und Beta-Blocker mit Vasodilatatoreigenschaften (Carvedilol oder Nebivolol). Die Behandlung wird gemäß den Empfehlungen der europäischen Richtlinien und des klinischen Zustands des Patienten ausgewählt. Die Patienten werden monatlich bewertet, um BP zu überprüfen und die niedrigste wirksame Dosis von blutdrucksenkern zu identifizieren, um die BP <130/85 mmHg aufrechtzuerhalten. BP wird bei medizinischen Besuchen gemessen. Die Überwachung von Home PA wird auch während der 7 Tage vor jedem medizinischen Besuch durchgeführt. Echokardiogramm, Elektrokardiogramm, 24-Stunden-Holter-PA, Carotid-Echodoppler, Albumin/Kreatininverhältnis und Indizes von Glukose und Lipidstoffwechsel werden auch gemäß den normalen Verfahren der routinemäßigen klinischen Praxis durchgeführt, die bei Patienten mit diesem Problem durchgeführt werden. Die Einlaufzeit wird verlängert, bis die Pressorwerte stabilisiert sind (BP> 100/60 mmHg und <130/85 mmHg unter minimaler wirksamer Dosis einer blutdrucksenkenden Therapie), mit einer Mindestdauer von 2 Monaten und maximal 6 Monaten. Wenn die Stabilisierung von Blutdruckwerten (gemäß den oben beschriebenen Kriterien) nicht im sechsten Monat nach der Einschreibung erhalten wird, kann die Einlaufzeit auf maximal 10 Monate verlängert werden. Wenn die Stabilisierung der Pressorwerte (gemäß den oben beschriebenen Kriterien) zu diesem Zeitpunkt nicht erhalten wird, wird der Patient von der Studie ausgeschlossen.

Phase 2. Nach dem Einlauf werden die Patienten durch computergenerierte Zufallssequenz randomisiert (1: 1) mit Metirapon (Gruppe A) oder Beobachtung (Gruppe B).

Phase 3. Während der Interventionsphase werden Patienten (Gruppe A und Gruppe B) alle 4 Wochen (+/- 7 Tage) beobachtet. Darüber hinaus werden Patienten, die Metirapon (Gruppe A) erhalten, im ersten Monat alle 7 Tage (+/- 2 Tage) bewertet, um Metirapon gemäß den Cortisol- und Cortisonwerten zu titrieren, Elektrolyte zu überwachen und potenzielle Nebenwirkungen zu analysieren. Bei einigen Patienten kann die Titration von Metirapon bis zur maximal tolerierten Dosis (und in jedem Fall nicht mehr als 750 mg/Tag) über 4 Wochen verlängert werden. In diesem Fall werden wöchentliche Besuche fortgesetzt, bis die maximal tolerierte Dosis für einen Zeitraum von bis zu 4 Monaten erreicht ist (und in jedem Fall nicht mehr als 750 mg/Tag), woraufhin die erreichte Dosis Metirapon beibehalten wird. Patienten, die der Metirapon -Behandlung zugewiesen sind, dürfen während der interventionellen Phase nicht Paracetamol, Phenytoin und Östrogen einnehmen. Die ambulante und häusliche PA wird monatlich bewertet, um eine blutdrucksenkende Behandlung zu optimieren, um die PA -Werte <130/85 mmHg aufrechtzuerhalten. Die Hypotonie (BP <100/60 mmHg) wird mit einer Modifikation der blutdrucksenkenden Therapie behandelt. Am Ende der interventionellen Phase werden kardiovaskuläre und metabolische Neubewertung durchgeführt.

Die Blutproben für die Serum- und Plasmasammlung werden nach dem Fasten vom Vorabend vor der Randomisierung und am Ende der Studie gesammelt. Speichelproben werden während des gesamten Tages vor der Blutsammlung zu 10 vorbestimmten Zeiten gesammelt. Blutproben werden monatlich bei mit Metirapon behandelten Patienten gesammelt. Serum und Speichel werden für Steroidprofile durch LC-MS/MS verwendet. Die folgenden Steroide werden gemessen: Cortisol, 21-Desoxycortisol, 11-DF, 17-Hydroxyprogesteron (17 OHP), Delta4-Androstimion, DHEA, Testosteron, Progesteron, Cortison, Doc und Corticosteron. Cortisol, Cortison, 17OHP, Delta4-Androstendion, DHEA und Testosteron werden im Speichel gemessen. Taillenumfang und Body -Mass -Index werden bei jedem Besuch bewertet.

Innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Studie wird ein Bauch -CT -Scan wiederholt. Diese Untersuchung wird im Rahmen des normalen Versorgungsverlaufs der Patienten durchgeführt, bei dem die CT-Scans von Follow-up-Bauch regelmäßig (alle 18-36 Monate) durchgeführt werden.