Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen des Investigationsdrogens BW-40202 bei gesunden Freiwilligen

Aktiver Komparator: ARM1: Einzeldosis BW-40202

6 von 8 Teilnehmern, die in die Kohorte 1 randomisiert wurden, erhalten BW-40202

Arzneimittel: BW-40202 Injektion

BW-40202 ist ein konjugiertes Arzneimittel, die Dosierungsform ist Lösung für die Injektion und der Verabreichungsweg ist eine subkutane Injektion

Aktiver Komparator: ARM2: Einzeldosis BW-40202

Wenn sie als sicher und erträglich von Safety Review Committee erachtet werden, werden die Dosis auf Kohorte eskalieren. 6 von 8 Teilnehmern innerhalb von Kohorte 2 werden randomisiert, um BW-40202 zu erhalten

Arzneimittel: BW-40202 Injektion

BW-40202 ist ein konjugiertes Arzneimittel, die Dosierungsform ist Lösung für die Injektion und der Verabreichungsweg ist eine subkutane Injektion

Aktiver Komparator: ARM3: Einzeldosis BW-40202

Wenn sie als sicher und erträglich von Safety Review Committee erachtet werden, werden die Dosis auf Kohorte 3 eskalieren. 6 von 8 Teilnehmern innerhalb von Kohorte 3 werden randomisiert, um BW-40202 zu erhalten

Arzneimittel: BW-40202 Injektion

BW-40202 ist ein konjugiertes Arzneimittel, die Dosierungsform ist Lösung für die Injektion und der Verabreichungsweg ist eine subkutane Injektion

Aktiver Komparator: ARM4: Einzeldosis BW-40202

Wenn sie als sicher und erträglich von Safety Review Committee erachtet werden, werden die Dosis auf Kohorte 4 eskalieren. 6 von 8 Teilnehmern innerhalb von Kohorte 4 werden randomisiert, um BW-40202 zu erhalten

Arzneimittel: BW-40202 Injektion

BW-40202 ist ein konjugiertes Arzneimittel, die Dosierungsform ist Lösung für die Injektion und der Verabreichungsweg ist eine subkutane Injektion

Aktiver Komparator: ARM5: Einzeldosis BW-40202

Wenn sie vom Sicherheitsüberprüfungsausschuss als sicher und erträglich eingestuft werden, werden die Dosis zu Kohorten 5 von 8 Teilnehmern innerhalb von Kohorte 5 eskaliert, um BW-40202 zu erhalten

Arzneimittel: BW-40202 Injektion

BW-40202 ist ein konjugiertes Arzneimittel, die Dosierungsform ist Lösung für die Injektion und der Verabreichungsweg ist eine subkutane Injektion

Placebo-Komparator: Arm 6: Placebo

In jeder Kohorte werden 2 Teilnehmer vorhanden sein, um Placebo zu erhalten.

Sonstiges: Natriumchlorid

Placebo (Natriumchloridinjektion) wird als subkutane Injektion verabreicht

Anteil der Teilnehmer mit mindestens einer Behandlung aufstrebenden unerwünschten Ereignissen (Tees) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) von Grundlinie bis Tag 169. Um die Vorspiele von Tee und SAES zu bestimmen.

Inzidenz von Tee (%) = (Anzahl der Probanden mit Tee/Gesamtzahl der Probanden) *100 Inzidenz von SAES (%) = (Anzahl der Probanden mit SAES/Gesamtzahl der Probanden) *100

Das Sammeln der unerwünschten Ereignisse (AES) bis D169 und die AES werden auf der Grundlage medizinischer Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten (MEDDRA) und CLSSIFIFIFIZEN durch System Organ Class (SOC) und Preferred -Begriff (PT) zur Zusammenfassung kategorisiert.

Unerwünschte Ereignisse (AES) wurden unter Verwendung der neuesten MedDRA -Version codiert, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns verfügbar war. Alle AEs wurden nach der Arzneimittelverabreichung gesammelt und wurden als Tee als in die Zusammenfassungen einbezogen. Zusammenfassende Tabellen umfassten die Anzahl der Probanden (%), die ein Ereignis erlebten, und die Anzahl der Ereignisse. Probanden, die mehrere AEs erlebten, wurden nur einmal in jeder Kategorie (Systemorganklasse [SOC] und bevorzugter Begriff [PT]) gezählt, aber alle Ereignisse wurden in die Ereignisfrequenzen (kategoriale beschreibende Analyse) einbezogen.

Die Teae -Zusammenfassungen umfassten:

• Gesamtzusammenfassung von Teees.
• Teee Zusammenfassung von SoC und Pt.
• SEAE Zusammenfassung ernsthafter Ereignisse durch SOC und Pt.
• SEAE-Zusammenfassung der Ereignisse im Zusammenhang mit Studiendrüktern durch SOC und PT. SEAE -Zusammenfassung durch SOC-, PT- und Toxizitätsabstufung.
• SEAE -Zusammenfassung durch SOC, PT und Beziehung zum Studium von Medikamenten.
• SEAE -Zusammenfassung der Ereignisse, die zum Untersuchungsabbruch durch SOC und PT führen.
• SEAE -Zusammenfassung der Reaktionen der Injektionsstelle.

Die Einstufung von Teae und SAE basierend auf Schweregrad und Anzahl der Tee und SAES wird auf der Grundlage der Schwere von der Grundlinie bis zum Tag 169 aufgeführt.

Unerwünschte Ereignisse werden auf der Grundlage des Schweregrads bewertet:

Mild (Grad 1): Keine signifikanten Auswirkungen auf die täglichen Aktivitäten mittelschwer (Grad 2): Einige Eingriffe in die täglichen Aktivitäten schwerwiegend (Klasse 3): signifikante Auswirkungen auf die lebensbedrohliche Funktion (Klasse 4): Sofortiges Risiko für Todesfälle (Grad 5): führte zum Tod.

Schweregradverteilung = (Anzahl der Probanden mit Grade X Teae/Total Teae -Hüllen) *100

Hämatologieergebnisse (Konzentration von Hämoglobin, G/l; Blutplättchen, 10^9/l; Rote Blutkörperchenzahl, 10^12/l) zu jedem Zeitpunkt, einschließlich der Änderungen von der Ausgangswert bis zum Tag 169 Postdosis, werden nach der Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Die Sicherheitslabordaten werden durch Besuch und Behandlungsgruppe zusammen mit Änderungen von der Basis zusammengefasst. Die Werte, die unter der unteren Grenze oder über der Obergrenze des Referenzbereichs liegen, werden zur Sicherheit gekennzeichnet. Diese Werte oder Änderungen der Werte, die als klinisch signifikant identifiziert werden, werden markiert.

Koagulationsergebnisse (aktivierte partielle thermoplastische Zeit, S; Prothrombinzeit, S) zu jedem Zeitpunkt, einschließlich Änderungen von der Ausgangswert bis zum Tag 169 Post -Dosis, werden von der Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Die Sicherheitslabordaten werden durch Besuch und Behandlungsgruppe zusammen mit Änderungen von der Basis zusammengefasst. Die Werte, die unter der unteren Grenze oder über der Obergrenze des Referenzbereichs liegen, werden zur Sicherheit gekennzeichnet. Diese Werte oder Änderungen der Werte, die als klinisch signifikant identifiziert werden, werden markiert.

Chemieergebnisse (Konzentration von Albumin, G/L;

Die Sicherheitslabordaten werden durch Besuch und Behandlungsgruppe zusammen mit Änderungen von der Basis zusammengefasst. Die Werte, die unter der unteren Grenze oder über der Obergrenze des Referenzbereichs liegen, werden zur Sicherheit gekennzeichnet. Diese Werte oder Änderungen der Werte, die als klinisch signifikant identifiziert werden, werden markiert.

Urinanalyseergebnisse （Epithelzellen, Kristalle, Abgüsse, Bilirubin) zu jedem Zeitpunkt, einschließlich der Veränderung von der Ausgangslinie bis zum Tag 169 Postdosis, wird in der Tabelle durch Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Die Sicherheitslabordaten werden durch Besuch und Behandlungsgruppe zusammen mit Änderungen von der Basis zusammengefasst. Die Werte, die unter der unteren Grenze oder über der Obergrenze des Referenzbereichs liegen, werden zur Sicherheit gekennzeichnet. Diese Werte oder Änderungen der Werte, die als klinisch signifikant identifiziert werden, werden markiert.

Vitalfunktionen (Blutdruck, Millimeter des Quecksilbers) wechseln von den Ausgangswerten bis zum Tag 169 nach der Dosis in der Tabelle durch die Behandlungsgruppe zusammen.

Abnormale Erkenntnisse der körperlichen Untersuchung werden aufgeführt.

Vitalzeichen (Herzfrequenz, Schläge pro Minute) ändert sich von den Ausgangswerten bis zum Tag 169 nach der Dosis werden in der Tabelle von der Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Abnormale Erkenntnisse der körperlichen Untersuchung werden aufgeführt.

Vitalzeichen (Temperatur, Grad Celsius) ändert sich von den Ausgangswerten bis zum Tag 169 nach der Dosis werden in der Tabelle nach Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Abnormale Erkenntnisse der körperlichen Untersuchung werden aufgeführt.

Änderungen des EKG (mittlere Herzfrequenz, BPM; PR-Intervall, MSEC; QRS-Dauer, MSEC; QT-Intervall, MSEC; RR-Intervall, MSEC; QTCF-Intervall, MSEC;) von Ausgangswert bis Tag 169 Nachdosis werden zusammengefasst.

Die 12-Haupt-EKGs werden zusammen mit den Änderungen gegenüber dem Ausgangswert durch Besuch und durch die Behandlungsgruppe zusammengefasst. Die Zusammenfassung der Gesamtinterpretationsergebnisse enthielt Zählungen und Prozentsätze für die gemeldeten Ergebnisse zu Studienbeginn und Tag 169/Zeitpunkt. Die Ergebniskategorien wurden als "normal", "abnormal nicht klinisch signifikant (NCS)" und "abnormale klinisch signifikante (CS)" (kategoriale deskriptive Analyse) geordnet.

Durch Betreffdatenlisten werden für alle Parameter für körperliche Untersuchung (allgemeines Aussehen, Kopf, Hals, Haut und andere) von der Basislinie bis zum Tag 169 Post -Dosis erstellt.

Abnormale Erkenntnisse der körperlichen Untersuchung werden aufgeführt.

Vitalzeichen (Atemfrequenz, Zeiten pro Minute) ändert sich von den Ausgangswerten bis zum Tag 169 nach der Dosis in der Tabelle nach Behandlungsgruppe.

Abnormale Erkenntnisse der körperlichen Untersuchung werden aufgeführt.

Hämatologieergebnisse (Anzahl der weißen Blutkörperchen und differentiell (absolut und % differential)) zu jedem Zeitpunkt, einschließlich Änderungen von Basislinie bis Tag 169 Post -Dosis, werden von der Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Die Sicherheitslabordaten werden durch Besuch und Behandlungsgruppe zusammen mit Änderungen von der Basis zusammengefasst. Die Werte, die unter der unteren Grenze oder über der Obergrenze des Referenzbereichs liegen, werden zur Sicherheit gekennzeichnet. Diese Werte oder Änderungen der Werte, die als klinisch signifikant identifiziert werden, werden markiert.

Koagulationsergebnisse (internationales normalisiertes Verhältnis) zu jedem Zeitpunkt, einschließlich Änderungen von der Basislinie bis zum Tag 169 nach der Dosis, werden von der Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Die Sicherheitslabordaten werden durch Besuch und Behandlungsgruppe zusammen mit Änderungen von der Basis zusammengefasst. Die Werte, die unter der unteren Grenze oder über der Obergrenze des Referenzbereichs liegen, werden zur Sicherheit gekennzeichnet. Diese Werte oder Änderungen der Werte, die als klinisch signifikant identifiziert werden, werden markiert.

Chemieergebnisse (Konzentration von Calcium, Mmol/L; Kreatinkinase, U/L; Chlorid, Mmol/l; Gamma -Glutamyltransferase, U/l) zu jedem Zeitpunkt von der Ausgangswert bis zum Tag 169 werden von der Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Die Sicherheitslabordaten werden durch Besuch und Behandlungsgruppe zusammen mit Änderungen von der Basis zusammengefasst. Die Werte, die unter der unteren Grenze oder über der Obergrenze des Referenzbereichs liegen, werden zur Sicherheit gekennzeichnet. Diese Werte oder Änderungen der Werte, die als klinisch signifikant identifiziert werden, werden markiert.

Für alle Kohorten werden maximale Plasmakonzentrationsdaten (Cmax, Ng/ml) von BW-40202 bei den geplanten TimePoints für PK-Stichproben gesammelt.

1. Sammeln Sie Plasmakonzentrationsdaten, die Blutproben zu vorgegebenen Zeitpunkten nach der Verabreichung von Arzneimitteln entnommen werden.

   Die Arzneimittelkonzentration im Plasma wird zu jedem Zeitpunkt gemessen.

2. Zeichnen Sie die Plasma-Konzentrationszeitkurve x-Achse: Zeit nach der Y-Achse der Arzneimittelverabreichung: Plasma-Arzneimittelkonzentration
3. Identifizieren Sie die höchste beobachtete Konzentration. Legen Sie den höchsten Datenpunkt in der Plasmakonzentrationszeitkurve. Der entsprechende Arzneimittelkonzentrationswert ist Cmax

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax, HR) von BW-40202 wird berechnet (HR). T max (Zeit bis maximale Konzentration) ist die Zeit, zu der die maximal beobachtete Plasmakonzentration (CMAX) nach der Verabreichung des Arzneimittels auftritt.

1. Sammeln Sie Plasmakonzentrationsdaten, die Blutproben zu vorgegebenen Zeitpunkten nach der Verabreichung von Arzneimitteln entnommen werden.

   Die Arzneimittelkonzentration im Plasma wird zu jedem Zeitpunkt gemessen.

2. Diagramm einer Konzentrationszeitkurve Die Plasma-Arzneimittelkonzentration (c) ist auf der y-Achse aufgetragen. Die Zeit nach der Dosis (t) ist auf der X-Achse aufgetragen.
3. Identifizieren Sie CMAX ⁡Determin die höchste in Plasma beobachtete Arzneimittelkonzentration. Der entsprechende Zeitpunkt ist Tmax

Berechnen Sie die Fläche unter der Plasma-Konzentrationszeitkurve (AUC, HR*ng/ml), um die AUC über den letzten beobachteten Zeitpunkt (AUC0-∞) hinaus zu schätzen, den AUC von 0 bis 24 Stunden und AUC von 0 bis 48 Stunden. Die AUC repräsentiert die gesamte Arzneimittelexposition im Laufe der Zeit.

AUC (0-∞), Gesamtmedikamentenexposition von Zeit Null bis unendlich (extrapoliert). Die Gleichung zur Berechnung der Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve von Null zu Infinity AUC (0-∞) basiert auf der Trapezregel und der Extrapolation unter Verwendung der Eliminationsrate-Konstante (λz).

AUC (0-24), Total-Arzneimittelexpositionsformzeit Null bis 24 Stunden. Die Gleichung zur Berechnung der Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve von Null bis 24 Stunden (Auc₀-₂₄) basiert auf der Trapezregel und wird als lineare Trapezregel bezeichnet.

AUC (0-48), Gesamtmedikamentenexposition von Zeit Null bis 48 Stunden. Die Gleichung zur Berechnung der Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve von Null bis 48 Stunden AUC (0-48) basiert auf der Trapezregel und wird als lineare Trapez-Regel bezeichnet.

Berechnen Sie die Zeit, die für die Plama -Konzentration eines Arzneimittels erforderlich ist, um in der Eliminationsphase um 50% zu sinken. Dies wird eine Halbwertszeit der terminalen Elimination (T1/2, HR)

1. Identifizieren Sie die Anschluss-Eliminationsphase-Diagramm-Diagramm-Diagramm-Kurve (Log-Skala auf y-Achse, lineare Skala auf X-Achse).

   Konzentrieren Sie sich auf die Phase der endgültigen Eliminierung, in der die Konzentration der Kinetik erster Ordnung folgt (eine gerade Linie in einem Semi-Log-Diagramm).

2. Berechnen Sie die Eliminationsrate-Konstante (KE). Verwenden Sie die Steigung der Klemmenphase der logarithmischen Konzentrationszeitkurve
3. Berechnen Sie die T1/2 unter Verwendung der Formel: T1/2 = LN2/KE = 0,693/KE.

Berechnen Sie den Urinausgang (AET, Mg), AET (Gesamtmenge des im Urin ausgeschiedenen Arzneimittels während jedes Zeitintervalls)

Gesamtmenge des in Urin von t1 bis t2 Stunden (für jedes Urinzeitintervall) ausgeschiedenen Arzneimittel (für jedes Urinzeitintervall) AET1-T2 = Cut1-T2*VUT-T2, wobei VUT1-T2 = das von T1 bis T2 und Cu T1-T2 = die Konzentration des Arzneimittels im gesammelte Urin gesammelte Urinvolumen. Interessensparameter sind AE0-4, AE4-12 und AE12-24.

Berechnen Sie den Urinausgang (CLR, L/H), die Nieren -Clearance misst die Effizienz der Arzneimitteleliminierung durch die Nieren.

Nieren-Clearance als CLR = CAE/Plasma AUC0-24. Ae = kumulative Menge im Urin (Mg) ausgeschieden. AUC0-24 = Fläche unter der Plasmakonzentration - Zeitcurve von 0 bis 24 Stunden (z. mg*h/ml)