Studie na posouzení bezpečnosti a účinků vyšetřovacího léčiva BW-40202 u zdravých dobrovolníků

Aktivní komparátor: ARM1: Jediná dávka BW-40202

6 z 8 účastníků randomizovaných do kohorty 1 obdrží BW-40202

Lék: Injekce BW-40202

BW-40202 je konjugovaný lék, forma dávkování je řešení pro injekci a trasa podávání je subkutánní injekce

Aktivní komparátor: ARM2: Jedna dávka BW-40202

Pokud bude podle výboru pro přezkum bezpečnosti považována za bezpečné a tolerovatelné, úroveň dávky bude eskalovat na kohortu, bude 6 z 8 účastníků v kohortě 2 randomizováno pro obdržení BW-40202

Lék: Injekce BW-40202

BW-40202 je konjugovaný lék, forma dávkování je řešení pro injekci a trasa podávání je subkutánní injekce

Aktivní komparátor: ARM3: Jedna dávka BW-40202

Pokud je podle výboru pro přezkum bezpečnosti považován za bezpečný a tolerovatelný, úroveň dávky bude eskalovat na kohortu 3, 6 z 8 účastníků v rámci kohorty 3 bude náhodně přijímáno BW-40202

Lék: Injekce BW-40202

BW-40202 je konjugovaný lék, forma dávkování je řešení pro injekci a trasa podávání je subkutánní injekce

Aktivní komparátor: ARM4: Jedna dávka BW-40202

Pokud je podle výboru pro přezkum bezpečnosti považován za bezpečný a tolerovatelný, úroveň dávky bude eskalovat na kohortu 4, 6 z 8 účastníků v Cohort 4, bude náhodně přijímáno BW-40202

Lék: Injekce BW-40202

BW-40202 je konjugovaný lék, forma dávkování je řešení pro injekci a trasa podávání je subkutánní injekce

Aktivní komparátor: ARM5: Jediná dávka BW-40202

Pokud je podle výboru pro přezkum bezpečnosti považován za bezpečný a tolerovatelný, úroveň dávky bude eskalovat na kohortu 5, 6 z 8 účastníků v kohortě 5 bude náhodně přijímáno BW-40202

Lék: Injekce BW-40202

BW-40202 je konjugovaný lék, forma dávkování je řešení pro injekci a trasa podávání je subkutánní injekce

Komparátor placeba: ARM 6: Placebo

V každé kohortě budou randomizovány 2 účastníci, aby přijali placebo.

Jiný: Chlorid sodný

Placebo (injekce chloridu sodného) bude podávána jako subkutánní injekce

Podíl účastníků, kteří zažívají alespoň jednu léčbu vznikající nežádoucí účinky (TEAE) a vážné nežádoucí účinky (SAE) od výchozího dne do 169. k určení incidentu čaje a SAE.

Incidence čaje (%) = (počet subjektů s čajem/celkový počet subjektů) *100 Incidence SAE (%) = (počet subjektů s SAE/celkový počet subjektů) *100

Shromažďování nežádoucích účinků (AES) až do D169 a AE budou kategorizovány na základě lékařských slovníků pro regulační aktivity (Meddra) a CLSSSIFED podle třídy systémových orgánů (SOC) a preferovaného termínu (PT) pro shrnutí.

Nežádoucí účinky (AES) byly kódovány pomocí nejnovější verze Meddra dostupné v době zahájení studia. Všechny AE byly shromážděny po podávání léčiva a byly považovány za čaj za zahrnutí do shrnutí. Souhrnné tabulky zahrnovaly počet subjektů (%) zažívajících událost a počet událostí. Subjekty, které zažily více AE, byly započítány pouze jednou v každé kategorii (třída systémových orgánů [SOC] a preferovaného termínu [PT]), ale všechny události byly zahrnuty do frekvencí událostí (kategorická popisová analýza).

Shrnutí čaje zahrnují:

• Celkové shrnutí čaje.
• Shrnutí čaje od Soc a Pt.
• Shrnutí vážnosti TEAE SOC A PT.
• Shrnutí událostí souvisejících se studiem léčivo SOC a Pt. Shrnutí čaje od SOC, PT a Toxicity.
• Shrnutí čaje od SOC, PT a vztah ke studiu léčiva.
• Shrnutí událostí, které vedou k přerušení studia pomocí SOC a Pt.
• Čaj shrnutí injekčních reakcí.

Snížení čaje a SAE na základě závažnosti a počtu čajů a SAE bude uvedeno na základě závažnosti od výchozího dne do dne 169.

Nežádoucí účinky jsou tříděny na základě závažnosti:

Mírné (stupeň 1): Žádný významný dopad na denní činnosti Mírné (stupeň 2): Některé interference s denními činnostmi závažné (stupeň 3): významný dopad na život ohrožující funkci (stupeň 4): okamžité riziko smrtelné smrti fatální (třída 5): mělo za následek smrt.

Distribuce závažnosti = (počet subjektů s teae/celkový čaj stupně) *100

Výsledky hematologie (koncentrace hemoglobinu, g/l; krevní destičky, 10^9/l; počet červených krvinek, 10^12/l) v každém časovém bodě, včetně změn od výchozí hodnoty do dne 169 po dávce po dobu shrnutí léčebnou skupinou.

Údaje o bezpečnostní laboratoři budou shrnuty návštěvou a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Hodnoty, které jsou pod dolním limitem nebo nad horní hranici referenčního rozsahu, budou označeny pro bezpečnost. Tyto hodnoty nebo změny hodnot, které jsou identifikovány jako klinicky významné, budou označeny.

Výsledky koagulace (aktivovaná částečná termoplastická doba, S; protrombinový čas, S) v každém časovém bodě, včetně změn ze základní linie do dne 169 po dávce po dobu shrnutí léčebnou skupinou.

Údaje o bezpečnostní laboratoři budou shrnuty návštěvou a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Hodnoty, které jsou pod dolním limitem nebo nad horní hranici referenčního rozsahu, budou označeny pro bezpečnost. Tyto hodnoty nebo změny hodnot, které jsou identifikovány jako klinicky významné, budou označeny.

Výsledky chemie (koncentrace albuminu, g/l; alkalická fosfatáza, u/l; alanin amintransferáza, u/l; aspartát aminotransferáza, u/l; přímý billirubin umol/l) v každém časovém bodě od základní linie do dne 169 bude shrnuty skupinou léčby.

Údaje o bezpečnostní laboratoři budou shrnuty návštěvou a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Hodnoty, které jsou pod dolním limitem nebo nad horní hranici referenčního rozsahu, budou označeny pro bezpečnost. Tyto hodnoty nebo změny hodnot, které jsou identifikovány jako klinicky významné, budou označeny.

Výsledky analýzy moči （Epiteliální buňky, krystaly, odlitky, bilirubin) v každém časovém bodě, včetně změny z výchozí hodnoty na den 169 po dávce po dobu bude v tabulce shrnuty léčebnou skupinou.

Údaje o bezpečnostní laboratoři budou shrnuty návštěvou a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Hodnoty, které jsou pod dolním limitem nebo nad horní hranici referenčního rozsahu, budou označeny pro bezpečnost. Tyto hodnoty nebo změny hodnot, které jsou identifikovány jako klinicky významné, budou označeny.

Změny vitálních znaků (krevní tlaky, milimetry rtuti) z hodnot výchozích hodnot do dne 169 po dávce po dávce budou shrnuty v tabulce léčebnou skupinou.

Budou uvedena abnormální zjištění fyzického vyšetření.

Vitální příznaky (srdeční frekvence, rytmy za minutu) se změní z výchozích hodnot na den 169 po dávce po dobu shrnutí v tabulce léčebnou skupinou.

Budou uvedena abnormální zjištění fyzického vyšetření.

Vitální příznaky (teplota, stupně Celsia) se změní z výchozích hodnot do dne 169 po dávce po dávce bude shrnuty v tabulce léčebnou skupinou.

Budou uvedena abnormální zjištění fyzického vyšetření.

Změny v EKG (průměrná srdeční frekvence, BPM; PR interval, ms; qrs trvání, msec; QT interval, msc; RR interval, msc; qTCF interval, msc;) od výchozího dne do dne 169 po dávce bude shrnuto.

12-vedoucí EKG budou shrnuty na návštěvu a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Shrnutí celkové tabulky zjištění interpretací předložila počty a procenta pro vykazované výsledky na začátku a den 169/časový bod. Kategorie výsledků byly uspořádány jako „normální“, „abnormální ne klinicky významné (NCS)“ a „abnormální klinicky významné (CS)“ (kategorická popisová analýza).

Výpisy údajů o subjektu budou vytvořeny pro všechny parametry fyzického vyšetření (obecný vzhled, hlava, krk, kůže a další) od základní linie do dne 169 po dávce.

Budou uvedena abnormální zjištění fyzického vyšetření.

Vitální příznaky (respirační frekvence, časy za minutu) se mění z výchozích hodnot na den 169 po dávce po shrnutí v tabulce léčebnou skupinou.

Budou uvedena abnormální zjištění fyzického vyšetření.

Výsledky hematologie (počet bílých krvinek a diferenciální (absolutní a % diferenciální)) v každém časovém bodě, včetně změn od výchozí hodnoty do dne 169 po dávce po dobu shrnutí léčebnou skupinou.

Údaje o bezpečnostní laboratoři budou shrnuty návštěvou a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Hodnoty, které jsou pod dolním limitem nebo nad horní hranici referenčního rozsahu, budou označeny pro bezpečnost. Tyto hodnoty nebo změny hodnot, které jsou identifikovány jako klinicky významné, budou označeny.

Výsledky koagulace (mezinárodní poměr normalizovaného poměru) v každém časovém bodě, včetně změn od výchozího dne do dne 169 po dávce po dávce bude shrnuty léčebnou skupinou.

Údaje o bezpečnostní laboratoři budou shrnuty návštěvou a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Hodnoty, které jsou pod dolním limitem nebo nad horní hranici referenčního rozsahu, budou označeny pro bezpečnost. Tyto hodnoty nebo změny hodnot, které jsou identifikovány jako klinicky významné, budou označeny.

Výsledky chemie (koncentrace vápníku, mmol/l; kreatinová kináza, u/l; chlorid, mmol/l; gama glutamyl transferáza, U/l) v každém časovém bodě od výchozího dne do dne 169 bude shrnuta léčebnou skupinou.

Údaje o bezpečnostní laboratoři budou shrnuty návštěvou a léčebnou skupinou spolu se změnami ze základní linie. Hodnoty, které jsou pod dolním limitem nebo nad horní hranici referenčního rozsahu, budou označeny pro bezpečnost. Tyto hodnoty nebo změny hodnot, které jsou identifikovány jako klinicky významné, budou označeny.

Maximální údaje o koncentraci v plazmě (CMAX, NG/ML) BW-40202 budou shromažďovány pro všechny kohorty v plánovaných časových bodech vzorkování PK.

1. Shromažďování údajů o plasmatické koncentraci Vzorky krve se shromažďují v předem stanovených časových bodech po podání léčiva.

   Koncentrace léčiva v plazmě se měří v každém časovém bodě.

2. Vynesejte plazmatickou křivku na dobu osy x: Čas po podávání léčiva Y-osa: koncentrace léčiva v plazmě
3. Identifikujte nejvyšší pozorovanou koncentraci Vyhledejte nejvyšší datový bod v plazmatické křivce koncentrace na koncentraci odpovídající hodnota koncentrace léčiva je CMAX

Vypočítá se čas do maximální plazmatické koncentrace (TMAX, HR) BW-40202 (HR). T max (čas do maximální koncentrace) je doba, kdy dochází k maximální pozorované plazmatické koncentraci léčiva (CMAX) po podání léčiva.

1. Shromažďování údajů o plasmatické koncentraci Vzorky krve se shromažďují v předem stanovených časových bodech po podání léčiva.

   Koncentrace léčiva v plazmě se měří v každém časovém bodě.

2. Vynesení křivky koncentrace času Plazmatická koncentrace léčiva (C) je vynesena na osu y. Čas po dávce (t) je vynesen na ose x.
3. Identifikujte CMAX ⁡determinujte nejvyšší koncentraci léčiva pozorovanou v plazmě. Odpovídajícím časovým bodem je Tmax

Vypočítejte plochu pod křivkou v době plazmatické koncentrace (AUC, HR*ng/ml), abyste odhadli AUC za posledním pozorovaným časovým bodem (AUC0-∞), AUC od 0 do 24 hodin a AUC od 0 do 48 hodin. AUC představuje celkovou expozici léčiva v průběhu času.

AUC (0-∞), celková expozice léčiva od nuly do nekonečna (extrapolované). Rovnice použitá pro výpočet plochy pod křivkou plazmatické koncentrace od nuly do nekonečna AUC (0-∞) je založena na trapezoidálním pravidle a extrapolaci pomocí konstanty eliminace (λz).

AUC (0-24), celková forma expozice léčiva nula až 24 hodin. Rovnice použitá pro výpočet plochy pod křivkou plazmatické koncentrace od nuly do 24 hodin (AUC₀-₂₄) je založena na lichoběžném pravidle a nazývá se lineární lichoběžníkem.

AUC (0-48), celková expozice léčiva od nuly do 48 hodin. Rovnice použitá pro výpočet plochy pod křivkou plazmatické koncentrace od nulové do 48 hodin AUC (0-48) je založena na lichoběžném pravidle a nazývá se lineární lichoběžníkem.

Vypočítejte čas potřebný pro koncentraci PLAMA léčiva, která se ve fázi eliminace sníží o 50%. Který se nazývá poločas eliminace terminálu (T1/2, HR)

1. Identifikujte fázi eliminace koncové eliminace graf plazmatické koncentrační křivky (měřítko log na ose y, lineární stupnice na ose x).

   Zaměřte se na fázi eliminace terminálu, kde koncentrace sleduje kinetiku prvního řádu (přímka na grafu semi-log).

2. Vypočítejte konstantu eliminace (KE), použijte sklon terminální fáze log-transformované křivky koncentrace času
3. Vypočítejte T1/2 pomocí vzorce: t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke.

Vypočítejte výstup moči (AET, MG), AET (celkové množství léčiva vylučovaného moči během každého časového intervalu)

Celkové množství léčiva vylučovaného v moči od času T1 do T2 hodin (pro každý časový interval moči) AET1-T2 = cut1-T2*vUT-T2, kde VUT1-T2 = objem moči odebraného z T1 do T2 a Cu T1-T2 = koncentrace léčiva v shromážděném moči. Parametry zájmu jsou AE0-4, AE4-12 a AE12-24.

Vypočítejte výstup moči (CLR, L/H), renální clearance měří účinnost eliminace léčiva ledvinami.

Renální clearance vypočítaná jako CLR = CAE/PLASMA AUC0-24. AE = kumulativní množství vylučované močí (mg). AUC0-24 = plocha pod plazmatickou koncentrací - časovákurve od 0 do 24 hodin (např. mg*h/ml)